    |
| Νεογνά και παιδιά που πάσχουν από φωκομέλεια εξαιτίας της λήψης από τις μητέρες τους θαλιδομίδης κατά την κύησή τους. |
 |
| Θαλιδομίδη , (±)-N-(2,6-Διοξο-3-πιπεριδυλο)φθαλιμίδιο Thalidomide , (±)-N-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)phthalimide Φυσικoχημικές ιδιότητες: Εμφάνιση: Λευκή σκόνη ή κρύσταλλοι Μοριακός τύπος: C13H10N2O4 Σχετική μοριακή μάζα: 258,23 Σημείο τήξης: 269-271oC Πρακτικά αδιάλυτη στο νερό και στην αιθανόλη, διαλυτή στο DMSO μέχρι τα 25 mM (0,65 g/100 mL) |
Η υπόθεση πήρε μεγάλη δημοσιότητα και έγινε η αιτία για τους αυστηρούς κανόνες τοξικολογικών (σε πειραματόζωα) και κλινικών (σε ανθρώπους) δοκιμασιών, που υπόκεινται σήμερα τα φάρμακα πριν επιτραπεί η κυκλοφορία τους στο εμπόριο.
Επίσης υπάρχει ειδική παρακολούθηση για παρενέργειες φαρμάκων σε πολλές χώρες και μετά την κυκλοφορία τους.
Πρέπει να τονιστεί ότι σε παγκόσμια κλίμακα, δεν υπήρξε ποτέ άλλο φάρμακο που προκάλεσε καταστροφή στην έκταση που προκάλεσε η θαλιδομίδη.
Εκτιμάται ότι το 40% των θυμάτων της θαλιδομίδης πέθαναν πριν από τα πρώτα τους γενέθλια.
Σήμερα, μεγάλος αριθμός από τα θύματα της θαλιδομίδης που επιβίωσαν, υποστηρίζεται από ειδικούς οργανισμούς και λαμβάνουν ετησίως σημαντικές αποζημιώσεις [Αναφ. 1δ,ε].
Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι τα "παιδιά της θαλιδομίδης", όπως αργότερα ονομάστηκαν τα θύματα της θαλιδομίδης, δεν παρουσίαζαν πνευματική καθυστέρηση (εκτός από ελάχιστες περιπτώσεις) και πολλά από αυτά διακρίθηκαν και διακρίνονται σήμερα στις επιστήμες και στις τέχνες παρά τις τρομακτικές δυσκολίες που αντιμετώπισαν και αντιμετωπίζουν.
Η θαλιδομίδη στις ΗΠΑ.
Η θαλιδομίδη δεν κυκλοφόρησε ποτέ στις ΗΠΑ, επειδή η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA), μετά από εισήγηση της Dr. Frances Oldham Kelsey, η οποία θεώρησε ότι δεν είχαν πραγματοποιηθεί επαρκή πειράματα για τις πιθανές επιπτώσεις του φαρμάκου στα έμβρυα.
Τα πολύ λίγα περιστατικά, που παρουσιάστηκαν στις ΗΠΑ, αφορούσαν εγκύους γυναίκες που είχαν προμηθευτεί το φάρμακο κατά τη διάρκεια κάποιου ταξιδιού τους στο εξωτερικό.
Η Dr. Frances Kelsey δικαιολογημένα βραβεύθηκε από τον Πρόεδρο των ΗΠΑ Τζων Κένεντυ και η αποφασιστική αντιμετώπιση του θέματος της θαλιδομίδης ενίσχυσε το κύρος της FDA στις ΗΠΑ και σε παγκόσμιο επίπεδο [Αναφ. 2].
Πώς η τραγωδία της θαλιδομίδης δεν άγγιξε τις ΗΠΑ (Απόσπασμα από την Αναφ. 2α)
Αριστερά: H Dr. Frances Oldham Kelsey (1914 - ). Δεξιά: Η ίδια κατά την τελετή βράβευσής της με χρυσό μετάλλιο από τον Πρόεδρο των ΗΠΑ Τζων Κέννεντυ (Οκτώβριος του 1962) "σε αναγνώριση της ιδιαίτερης προσφοράς της προς την ανθρωπότητα... με την άρνησή της να εγκρίνει, παρά τις μεγάλες πιέσεις που της ασκήθηκαν, το τρομακτικό φάρμακο θαλιδομίδη, το οποίο προκάλεσε παραμορφώσεις σε χιλιάδες βρέφη". | |
...Από το 1957, η πώληση της θαλιδομίδης ήταν ελεύθερη στη Γερμανία.
Από το 1960, χορηγούταν σε όλη την Ευρώπη και τη Νότια Αμερική, στον Καναδά και σε άλλα μέρη του κόσμου.
Για την εισαγωγή της και στις Ηνωμένες Πολιτείες, η φαρμακευτική εταιρεία Richardson-Merrell του Cincinnati, υπέβαλε αίτηση στην Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Σεπτέμβριο του 1960 για να διαθέτει τη θαλιδομίδη με το εμπορικό όνομα Kevadon.
Η εξέταση της αίτησης ανατέθηκε στην Dr. Frances Oldham Kelsey που μόλις ένα μήνα πριν είχε διοριστεί στην FDA.
'Ηταν η πρώτη εξέταση ενός νέου φαρμάκου, που αναλάμβανε.
Η Dr. Frances Oldham Kelsey ανησυχούσε για το φάρμακο εξ αρχής.
Το ίδιο και ο φαρμακολόγος και ο χημικός που βοηθούσαν την Dr. Frances Oldham Kelsey στην εξέταση της αίτησης.
Οι μελέτες για χρόνια τοξικότητα δεν κάλυπταν μεγάλο χρονικό διάστημα, τα δεδομένα απορρόφησης και απέκκρισης του φαρμάκου ήταν ανεπαρκή και ο έλεγχος της βιομηχανικής παραγωγής του παρουσίαζε προβλήματα.
"Ανησυχούσαμε για τη μη-απορρόφηση", λέει η Dr. Frances Oldham Kelsey. "'Οτι θα μπορούσες να χορηγήσεις μεγάλες ποσότητες σε ζώα και σε ανθρώπους χωρίς τοξικότητα.
Πιστεύαμε ότι κάτω από ορισμένες συνθήκες, σε περιπτώσεις κάποιων ασθενειών ή κατά την παράλληλη λήψη άλλων φαρμάκων, που θα τροποποιούσαν την απορρόφηση, θα μπορούσε να υπάρξει τοξική δράση".
Αφού η Kelsey κατέγραψε αυτά τα προβλήματα σε ένα γράμμα της προς την εταιρεία Richardson-Merrell, η εταιρεία έστειλε επιπλέον πληροφορίες, όχι όμως αρκετά καθησυχαστικές για την Kelsey.
"Οι εκθέσεις των κλινικών μελετών έμοιαζαν περισσότερο με συστατικές επιστολές", λέει η Kelsey, "παρά με αποτελέσματα καλά σχεδιασμένων και καλά εκτελεσμένων δοκιμών".
Η Kelsey συνέχισε να ζητάει περισσότερα στοιχεία που θα αποδείκνυαν ότι το φάρμακο είναι ασφαλές και κάθε φορά το "ρολόι των 60 ημερών" ξεκινούσε πάλι από την αρχή.
Ο Dr. Joseph Murray, εκπρόσωπος της εταιρείας Richardson-Merrell, άρχισε να απογοητεύεται.
'Εκανε συνεχή τηλεφωνήματα και επισκεπτόταν προσωπικά την Dr. Frances Oldham Kelsey.
Διαμαρτυρόταν στους προϊσταμένους της ότι οι ενέργειές της ήταν παράλογες, ότι μπλεκόταν στις λεπτομέρειες και καθυστερούσε αδικαιολόγητα την έγκριση του φαρμάκου.
"Είχα αποδεχθεί το γεγονός ότι θα έρχονταν απειλές και πιέσεις από τη βιομηχανία", λέει η Kelsey.
"'Ηταν κατανοητό το ότι οι εταιρείες ανησυχούσαν για την έγκριση των φαρμάκων τους"...
Μαθήματα από την τραγωδία της θαλιδομίδης [Αναφ. 3]
Δοκιμασίες ασφάλειας πριν από τη χορήγηση μιας φαρμακευτικής ουσίας στους ανθρώπους:
Σήμερα, η προ-κλινική ανάπτυξη νέων δραστικών ουσιών περιλαμβάνει δοκιμασίες για τα εξής: (α) Οξεία τοξικότητα (π.χ. για το ήπαρ, τους νεφρούς, το νευρικό σύστημα, (β) μεταλλαξιγόνο δράση, (γ) καρκινογόνο δράση, (δ) παραμορφώσεις εμβρύων και (ε) πρόκληση στειρότητας.
Η δοκιμασίες περιλαμβάνουν έρευνα ως προς το κατά πόσο η οδός πρόσληψης ή απέκκρισης των ουσιών επιδεινώνει ή μετριάζει τις βλαπτικές δράσεις.
Οι δοκιμασίες πραγματοποιούνται κυρίως σε δοκιμαστικούς σωλήνες με καλλιέργειες βακτηρίων ή σε πειραματόζωα.
Σε ορισμένες περιπτώσεις πραγματοποιούνται σε αυγά και σε καλλιέργειες κυττάρων.
Τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών κατατίθενται στους αρμόδιους κρατικούς φορείς για έγκριση, πριν αρχίσει η χορήγηση της δραστικής ουσίας σε ανθρώπους για κλινικές μελέτες.
Μετά την ολοκλήρωση της φάσης της ανάπτυξης και την υποβολή της αίτησης για έγκριση του νέου φαρμάκου, ο αρμόδιος φορέας εξετάζει εκ νέου σχολαστικά τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών ασφάλειας.
Κατά τη φάση της ανάπτυξης, η δράση του νέου φαρμάκου εξετάζεται τόσο σε υγιείς, όσο και ασθενείς εθελοντές, όχι όμως σε εγκυμονούσες γυναίκες.
Οι εθελόντριες, που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και συμμετέχουν στις μελέτες, πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστα αντισυλληπτικά μέτρα.
Φάρμακα και εγκυμοσύνη:
Ωστόσο, εάν πρόκειται για φάρμακο για σοβαρές ασθένειες, για τις οποίες δεν υπάρχουν ικανοποιητικά θεραπευτικές αγωγές (καρκίνος, ρευματική αρθρίτιδα), τότε η διαδικασία μπορεί να συνεχιστεί ακόμη και για φάρμακα αποδεδειγμένα ως τερατογόνα.
Για να αποφευχθεί η κατά λάθος χορήγησή τους σε εγκυμονούσες γυναίκες, οι γιατροί εκπαιδεύονται ως προς τους υφιστάμενους κινδύνους σε ειδικά σεμινάρια και τα σχετικά φυλλάδια περιλαμβάνουν τις απαραίτητες προειδοποιήσεις.
Οι γιατροί μπορούν να χορηγήσουν σε γυναίκες φάρμακα με τερατογόνο δράση, εάν έχει αποκλειστεί η εγκυμοσύνη και εφόσον αυτές χρησιμοποιούν αξιόπιστα αντισυλληπτικά μέσα.
Κατά την εγκυμοσύνη (όπως και κατά την περίοδο θηλασμού), η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να συνεχιστεί μόνο εάν υφίστανται σοβαροί ιατρικοί λόγοι που δεν επιτρέπουν τη διακοπή της για κάποιο διάστημα.
Για παράδειγμα, αν μια έγκυος πάσχει από διαβήτη τύπου 1, ούτε η ίδια, ούτε το έμβρυο θα επιβιώσουν εάν διακόψει τη λήψη ινσουλίνης.
Αντίθετα, στην περίπτωση αλλεργικής ρινίτιδας ή άλλων ασθενειών, καλύτερα είναι να διακοπεί η φαρμακευτική αγωγή για να αποφευχθούν κίνδυνοι για το έμβρυο.
Προσοχή επιβάλλεται όχι μόνο στα χορηγούμενα με συνταγή φάρμακα, αλλά και στα απλά φάρμακα που μπορεί κανείς να προμηθεύεται ελεύθερα χωρίς συνταγογράφηση.
Η συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού πριν τη λήψη ενός φαρμάκου είναι απαραίτητη ακόμη και για τη θεραπεία ενός απλού πονοκέφαλου.
Γενικά για την ασφάλεια των φαρμάκων:
Μετά την έγκριση ενός φαρμάκου, η κατασκευάστρια εταιρεία είναι υποχρεωμένη να ενημερώνεται για τυχόν προβλήματα σε στενή συνεργασία με τις αρμόδιες αρχές και κάθε περιστατικό ανεπιθύμητης δράσης πρέπει να διερευνάται διεξοδικά.
Στις περιπτώσεις αυτές, οι αρμόδιες αρχές έχουν τη δυνατότητα ανά πάσα στιγμή να ενημερώσουν γιατρούς και φαρμακοποιούς για να περιορίσουν το εύρος των περιπτώσεων που απαιτούν χορήγηση του φαρμάκου ή να το αποσύρουν πλήρως από τα φαρμακεία.
Τα τελευταία χρόνια οι διάφοροι οργανισμοί ασφάλειας τροφίμων και φαρμάκων έχουν σύστημα ενημέρωσης καταναλωτών και απόσυρσης, όπως η FDA, Center for Drug Evaluation and Research FDA, Recalls and Market Withdrawals and Safety Alerts (http://www.fda.gov/opacom/7alerts.html).
Επίσης, υπάρχουν διάφοροι διαδικτυακοί τόποι με πληροφορίες για απόσυρση φαρμάκων και παρενεργειών (www.adrugrecall.com).
Σύνθεση της θαλιδομίδης
Η σύνθεση της θαλιδομίδης είναι απλή και οι απαιτούμενες πρώτες ύλες είναι φθηνές.
Η σύνθεση πραγματοποιείται σε τρία στάδια: (α) γλουταμικό οξύ αντιδρά με φθαλικό ανυδρίτη με σχηματισμό του αντίστοιχου φθαλιμιδικού παραγώγου, (β) το φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταμικού οξέος υπόκειται σε αφυδάτωση (με οξικό ανυδρίτη) και το τμήμα του γλουταμικού οξέος κυκλοποιείται προς φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταρικού ανυδρίτη και (γ) το φθαλιμιδικό παράγωγο του γλουταρικού ανυδρίτη συντήκεται με ουρία παρέχοντας το τελικό προϊόν.
Οι αντιδράσεις συνοψίζονται ως εξής [από την Αναφ. 4]:
Οπτικά ισομερή της θαλιδομίδης
Η θαλιδομίδη λόγω του οπτικά ενεργού άνθρακα (σημειώνεται με '*') βρίσκεται σε δύο εναντιομερείς μορφές και αποτελεί τυπικό παράδειγμα ουσίας της οποίας τα δύο εναντιομερή εμφανίζουν τελείως διαφορετική φαρμακολογική δράση: Η S-(-) μορφή ήταν υπεύθυνη για την τερατογόνο δράση της, ενώ η R-(+) μορφή εμφανίζει την επιθυμητή καταπραϋντική δράση.
Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι ακόμη και αν ακόμη είχε πραγματοποιηθεί ο διαχωρισμός της θαλιδομίδης στους δύο οπτικούς αντίποδες και χορηγούταν μόνο η R-μορφή, αυτή στο pH του στομάχου θα υφίστατο ρακεμίωση σε διάστημα λίγων ωρών και επομένως ούτε αυτή θα ήταν ασφαλής [Αναφ. 6].
Η γλουταριμιδική ομάδα του μορίου της θαλιδομίδης φαίνεται ότι μπορεί να σχηματίσει σύμπλοκα εκ παρεμβολής (intecalates) με το DNA, συνδεόμενη με δεσμούς υδρογόνου κυρίως με τη βάση γουανίνη.
Το γεγονός αυτό συνεπάγεται αδυναμία σύνθεσης ορισμένων πρωτεϊνών και ερμηνεύει σε κάποιο βαθμό, μέσω μιας πολύπλοκης αλληλουχίας γεγονότων την αντιαγγειογενετική και την τερατογόνο δράση του φαρμάκου [Αναφ. 7].
Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι έχει διαπιστωθεί (1990) πειραματικά, ότι σε μοριακό επίπεδο η θαλιδομίδη προσβάλει τη δευτερογενή δομή του εμβρυονικού DNA ποντικιών πιθανώς μέσω οξειδωτικής δράσης της στο DNA. Το γεγονός αυτό θα προσέδιδε στη θαλιδομίδη μεταλλαξιγόνες ιδιότητες.
Η μεταλλαξιγόνος δράση της φάνηκε να γίνεται πιθανή και από το γεγονός ότι υπήρξαν περιπτώσεις γέννησης παιδιών με φωκομέλεια από πατέρες - θύματα της θαλιδομίδης [Αναφ. 8α], ωστόσο μελέτη που ακολούθησε αμφισβητεί τις μεταλλαξιγόνες ιδιότητες της ουσίας [Αναφ. 8β].
Το επόμενο απόσπασμα από το άρθρο των Stephens TD, Bunde CJW, Fillmore BJ: "COMMENTARY: Mechanism of action in thalidomide teratogenesis" [Αναφ. 7β] παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή παρέχει μια ερμηνεία της διαφορετικής δράσης των δύο εναντιομερών μορφών της θαλιδομίδης σε μοριακό επίπεδο:
"... Εξέταση με υπό κλίμακα μοντέλο DNA (Carolina Biological, DNA model Kit B) και υπό κλίμακα μοντέλων της θαλιδομίδης και σχετικών μοντέλων (προϊόντων, υδρόλυσης, τομών από ένα άλλο μοντέλο DNA) έδειξε ότι δεν υπάρχει αρκετός χώρος για τη θαλιδομίδη και τους κύριους μεταβολίτες της για να παρεμβληθούν στη μικρή αύλακα του διπλού έλικα του DNA, λόγω του περιορισμένου χώρου μεταξύ των νουκλεοτιδίων και της σακχαροφωσφορικής "ραχοκοκαλιάς".
H S-θαλιδομίδη με τη γλουταριμιδική ομάδα ελαφρά στραμμένη (περίπου 30°) ως προς το επίπεδο του φθαλιμιδικής ομάδας, προσαρμόζεται καλά στη μεγάλη αύλακα του DNA στις θέσεις των πουρινών, εφόσον η γλουταριμιδική ομάδα κατευθύνεται προς το 3' άκρο της σακχαροφωσφορικής ραχοκοκαλιάς.
Με τον προσανατολισμό αυτό, το οξυγόνο του κάθε καρβονυλίου της γλουταριμιδικής ομάδας απομακρύνεται από τη σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά.
Ωστόσο, η S-θαλιδομίδη δεν προσαρμόζεται εάν η γλουταριμιδική ομάδα κατευθύνεται προς το 5' άκρο λόγω χωρικών περιορισμών μεταξύ των καρβονυλίων της γλουταριμιδικής ομάδας και της σακχαροφωσφορικής ραχοκοκαλιάς.
Η R-θαλιδομίδη, που δεν είναι τερατογόνος, δεν προσαρμόζεται με τη γλουταριμιδική ομάδα της προς την κατεύθυνση του 5' άκρου λόγω των ίδιων χωρικών περιορισμών με εκείνους της S-θαλιδομίδης.
Επιπλέον, όταν η γλουταριμιδική ομάδα της R-θαλιδομίδης κατευθύνεται προς το 3' άκρο του του DNA, το οξυγόνο ενός καρβονυλίου του γλουταριμιδικού δακτυλίου πλησιάζει πολύ προς τη σακχαροφωσφορική ραχοκοκαλιά.
Επομένως, η R-θαλιδομίδη φαίνεται ότι, ανεξάρτητα της κατεύθυνσής της, δεν προσαρμόζεται στη μεγάλη αύλακα του DNA."
Δομές της S- και της R-θαλιδομίδης συγκρινόμενες με την ομάδα γουανίνης-δεοξυριβόζης (δεοξυγουανοσίνη) του DNA.
H θαλιδομίδη αποδείχθηκε ότι διαθέτει έντονη αντιαγγειογενετική (antiangiogenic) δράση, δηλαδή διαθέτει την ικανότητα να αναστέλλει την ανάπτυξη αγγείων.
Ακριβώς αυτή η ιδιότητά της είναι εκείνη που προκαλούσε τις βλάβες στα έμβρυα, αφού δεν επέτρεπε τη δημιουργία αγγείων που θα οδηγούσαν στην ανάπτυξη των άκρων.
Η αντιαγγειογενετική δράση της θαλιδομίδης αξιοποιήθηκε για τη μάχη εναντίον των καρκινικών όγκων.
Η αντιαγγειογενετική θεραπεία βασίζεται στη νέκρωση των καρκινικών κυττάρων ενός όγκου με παρεμπόδιση της ανάπτυξης αιμοφόρων αγγείων, που θα τον τροφοδοτούσαν με θρεπτικά συστατικά μέσω του αίματος.
Θαλιδομίδη και λέπρα. 'Ηταν ήδη γνωστό ότι η θαλιδομίδη προκαλούσε καταπράυνση ή νάρκωση και επιπλέον διέθετε αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.
Το 1965 ο Ισραηλινός δερματολόγος o Jacob Sheskin, χρησιμοποίησε το φάρμακο σε ένα ασθενή με λέπρα και σε μικρό χρονικό διάστημα πέτυχε μείωση των φλεγμονών και θεραπείας του λεπρικού οζώδους ερυθήματος (erythema nodosum leprosum, ENL).
Η έρευνα συνεχίσθηκε από την ανοσολόγο Gilla Kaplan (Rockefeller University of New York City) και το 1991 η θαλιδομίδη αποδείχθηκε ότι αποτελεί εξαιρετικό φάρμακο για τη λέπρα και δοκιμάστηκε με επιτυχία σε διάφορες χώρες, όπου ακόμα ενδημεί η νόσος και ιδιαίτερα στη Βραζιλία [Αναφ. 10].
Θαλιδομίδη και πολλαπλό μυέλωμα. Η θαλιδομίδη έχει δείξει θετικά αποτελέσματα στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, ενός είδους καρκίνου που αναπτύσσεται από τα πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών.
Η δράση της θαλιδομίδης είναι πολλαπλή και οφείλεται στην παρεμπόδιση διάφορων βιοχημικών παραγόντων που ευνοούν την ανάπτυξη της κακοήθους νεοπλασίας:
(α) Παρεμποδίζει τον σχηματισμό του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (fibroblast growth factor, bFGF) και του παράγοντα ανάπτυξης ενδοθηλιακών κυττάρων (endothelial growth factor, VEGF).
Οι παράγοντες αυτοί είναι βασικοί πρωταγωνιστές των μηχανισμών πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των κυττάρων και προάγουν την αγγειογένεση.
(β) Παρεμποδίζει την ανάπτυξη και επιβίωση των στρωματικών κυττάρων (stromal cells) του μυελού των οστών. Πρόκειτα για τα κύτταρα που αποτελούν τη βάση στήριξης των βιολογικών ιστών.
Η αλληλεπίδραση στρωματικών και καρκινικών κυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των καρκινικών όγκων.
(γ) Προκαλεί αλλαγές στη δραστικότητα των κυτοκινών, όπως της κυκλοξυγενάσης-2, παρεμποδίζει την παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης όγκων (Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α) και αποδιοργανώνει τη δράση της ιντερλευκίνης 6 (IL-6).
Οι κυτοκίνες (ή κυτταροκίνες) είναι πρωτεΐνες-αγγελιαφόροι που, όπως και οι ορμόνες, χρησιμεύουν στο να επικοινωνούν τα κύτταρα μεταξύ τους για να αντιμετωπίσουν μολύνσεις και καρκινικούς όγκους.
Διαθέτουν ευρύτερο φάσμα δράσεων και πηγών προέλευσης, σε αντίθεση με τις ορμόνες που παράγονται από συγκεκριμένα όργανα.
Ωστόσο, χρόνια υπερπαραγωγή κυτοκινών οδηγεί σε ανεπιθύμητες καταστάσεις.
'Ετσι, υπερπαραγωγή του TNF-α έχει συνδεθεί με ρευματοειδή αρθρίτιδα, σκλήρυνση κατά πλάκας, σηπτικό σοκ, λέπρα και φυματίωση.
(δ) Τροποποιεί την έκφραση των μορίων σύμφυσης που βρίσκονται στα κακοήθη κύτταρα του μυελού των οστών.
(ε) Ενεργοποιεί τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.
'Ολες αυτές οι δράσεις έχουν μελετηθεί, παίζουν θεμελιώδη ρόλο στην ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασιών και καθιστούν τη θαλιδομίδη αποτελεσματικό φάρμακο για αυτό το είδος καρκίνου.
Το φάρμακο κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Thalomid [Αναφ. 11].
Επίσης πέραν της θαλιδομίδης, έχουν κυκλοφορήσει φάρμακα δομικώς ανάλογα προς αυτήν, όπως η λεναλιδομίδη (με το εμπορικό όνομα Revlimid), η οποία έχει βρεθεί ότι είναι κατά 50.000 φορές δραστικότερη της θαλιδομίδης ως προς την παρεμπόδιση της παραγωγής του TNF-α [Αναφ. 12].
Θαλιδομίδη και σάρκωμα του Kaposi. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της θαλιδομίδης την έχουν κάνει ένα από τα φάρμακα που εξετάζονται (σχετικά πρόσφατα) για την καταπολέμηση του AIDS και στις περιπτώσεις όπου έχει αναπτυχθεί το σάρκωμα Kaposi (Kaposi's sarcoma, KS).
Σε μια σχετικά πρόσφατη δημοσίευση επιβεβαιώνεται η δράση της θαλιδομίδης σε περιπτώσεις KS που δεν συνδέονται με τη νόσο AIDS [Αναφ. 13].
1. (α) Wikipedia: "Thalidomide". (β) Rouhi M (American Chemical Society, Chemical & Engineering News): "Thalidomide" (2005). (γ)
2. (α) Bren L (US Food and Drug Administration, FDA Consumer magazine, March-April 2001): "Frances Oldham Kelsey: FDA medical reviewer leaves her mark on history". (β) National Institute of Health: "Biography: Dr. Frances Kathleen Oldham Kelsey". (γ) Wikipedia: "Frances Oldham Kelsey".
4. Muller GW, Konnecke WE, Smith AM, Khetani VD: "A concise two-step synthesis of thalidomide", Organic Process Research & Development, 3:139-140, 1999.
5.
6
7. (α) Stephens TD (Thalidomide Victims Association of Canada): "Thalidomide mechanism (a response letter)". (β)
8. (α) McBride WG, Read AP: "Thalidomide may be a mutagen", BMJ 308:1635-1636, 1994. (β) Ashby J, Tinwell H, Callander RD, Kimber I, Clay P, Galloway SM, Hill RB, Greenwood SK, Gaulden ME, Ferguson MJ, Vogel E, Nivard M, Parry JM, Williamson J, Thalidomide: "Lack of mutagenic activity across phyla and genetic endpoints", Mutat Res 396:45-64, 1997 (PubMed).
9. Perri III AJ, Hsu S: "A review of thalidomide's history and current dermatological applications",
10
11. (α) Multiple Myeloma Research Foundation: "Thalidomide (Thalomid). What it is and how it works". (β) U.S. Food and Drugs Administration: "FDA Approves Thalomid (thalidomide) to treat multiple myeloma". (γ) International Myeloma Foundation: "The IMF advocates formal approval of Thalomid(R) for myeloma".
12. (α) National Cancer Institute: "Lenalidomide Effective in Multiple Myeloma" (Ιούνιος 2006). (β) Wikipedia: "Lenalidomide".
13. (α) National Cancer Institute: "Thalidomide shows activity against AIDS-related Kaposi's sarcoma". (β) Rubegni P, Sbano P, De Aloe G, Flori ML, Fimiani M.: "Thalidomide in the treatment of Kaposi's sarcoma", Dermatology 215:240-244, 2007 (PubMed). (γ) Shetty K: "Current role of thalidomide in HIV-positive patients with recurrent aphtous ulceration", Gen Dent 55:537-542, 2007
'Αλλες
Marquard E, Fisk JR (The Association of Children Prosthetic-Orthotic Clinics, ACPOC, 1992): "Thalidomide Children; Thirty Years Later".
BBC, on this day: "1968: Damages for thalidomide children".
Mokhiber R: "The tragic children of thalidomide", Corporate Crime & Violence, 8(4), 1987.
TimesOnLine): "Thalidomide: the battle for compensation goes on" (March, 2008).
Πηγές από το Διαδίκτυο σχετικές με τη Νομοθεσία και τις Υπηρεσίες για τα Φάρμακα
