Μάριος Δημόπουλος :Στις 31 Αυγούστου 2021 δημοσιεύθηκε άρθρο στο έγκριτο περιοδικό The Scientist με τίτλο “Gut Microbiome May Help or Hinder Defenses Against SARS-CoV-2” (Το εντερικό μικροβίωμα μπορεί να βοηθήσει ή να εμποδίσει την άμυνα κατά του SARS-CoV-2).
Παρουσιάζω το άρθρο αυτό μεταφρασμένο.
Σε αυτό το άρθρο θα μάθετε ότι το αν κάποιος νοσήσει βαριά, αν έχει long-covid ή αν έχει "σιωπηλή υποξία" εξαρτάται από το εντερικό του μικροβίωμα, αν και απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την εξακρίβωση αιτιότητας.
Προτείνεται επίσης η θεραπεία fecal transplant (μεταμόσχευση κοπράνων) ή η χορήγηση συμπληρώματος προβιοτικών-πρεβιοτικών και συνιστάται η αποτροπή της αλόγιστης χρήσης αντιβιοτικών.
~~~
Της Bianca Nogrady
Όταν ο SARS-CoV-2 ξεκίνησε να εξαπλώνεται για πρώτη φορά σε όλο τον κόσμο, θεωρήθηκε ότι επηρέαζε κυρίως το αναπνευστικό σύστημα.
Σύντομα έγινε σαφές ότι ο ιός είχε πιο εκτεταμένες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού συστήματος και των βακτηριακών συμβιωτών του.
Αυτό δεν αποτέλεσε έκπληξη για τον Siew Ng, έναν γαστρεντερολόγο στο Κέντρο Έρευνας Εντερικού Μικροβιώματος στο Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ.
«Προηγουμένως είχαμε βρει αρκετά μειωμένο εντερικό μικροβίωμα του εντέρου σε διαφορετικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με μολυσματικές ασθένειες», λέει ο Ng.
Οι ασθενείς με COVID-19 δεν διέφεραν.
«Σε αρκετά σημαντικό ποσοστό ανθρώπων, έχουν επίσης εντερικές εκδηλώσεις, όπως διάρροια, όπως κοιλιακό άλγος».
Μια πρώιμη μελέτη πρότεινε ότι σχεδόν το 20% των ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη SARS-CoV-2 είχαν γαστρεντερικά συμπτώματα.
Η ίδια μελέτη διαπίστωσε ότι τα άτομα που έχουν μολυνθεί από τον COVID-19 απέβαλαν ιικό RNA στα κόπρανά τους – μια άλλη ένδειξη ότι ο ιός εισχωρούσε στο έντερο (1).
Έκτοτε, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει μοτίβα στη σύνθεση βακτηρίων του εντέρου – μια κατάσταση που ονομάζεται «δυσβίωση» στην οποία υπάρχει απώλεια ποικιλότητας και ευεργετικών βακτηρίων αλλά αύξηση κακών βακτηρίων – που σχετίζονται με φτωχότερα αποτελέσματα και βραδύτερη ανάρρωση από τον COVID-19.
Είναι νωρίς για αυτή τη γραμμή έρευνας, αλλά οι υποστηρικτές της λένε ότι οι αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα θα μπορούσαν ενδεχομένως να επισημάνουν ασθενείς που κινδυνεύουν από χειρότερα αποτελέσματα από τον COVID-19 ή ότι η σύνθεσή του θα μπορούσε ακόμη και να αλλάξει για να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν σοβαρή ασθένεια.
Η σύνδεση μικροβιώματος-COVID-19
Ο SARS-CoV-2 εισέρχεται στα κύτταρα ξενιστές μέσω ενός τύπου υποδοχέα που ονομάζεται ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2, ή ACE2. Το ACE2 βρίσκεται σε πολλούς τύπους κυττάρων στο ανθρώπινο σώμα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που βρίσκονται στο έντερο, και μελέτες (2) έχουν συνδέσει την παραγωγή του εκεί με το εντερικό μικροβίωμα (microbiome) (3). «Οι υποδοχείς ACE2 ρυθμίζουν κατά κάποιο τρόπο το μικροβίωμα (microbiota) και η μόλυνση προκαλεί τη δυσρύθμιση του εντερικού συστήματος και αυτό θα προκαλέσει τη δυσβίωση του μικροβιώματος (microbiota)», λέει ο Tao Lin, μικροβιολόγος στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον.
Οι επιπτώσεις αυτής της δυσβίωσης εκτείνονται πολύ πέρα από το πεπτικό σύστημα – για παράδειγμα, το έντερο περιγράφεται συχνά ως το μεγαλύτερο ανοσοποιητικό όργανο στο ανθρώπινο σώμα.
Το μικροβίωμα περιέχει τόσο υγιή ή «καλά» βακτήρια όσο και παθογόνα ή «κακά» βακτήρια, λέει η Fatima El-Assaad, ιατρική επιστήμονας στο Κέντρο Ερευνών Μικροβιώματος UNSW στο Σίδνεϊ της Αυστραλίας.
«Γνωρίζουμε ότι μερικές φορές μερικά από αυτά τα καλά βακτήρια, όταν απουσιάζουν, υπάρχει εκδήλωση ορισμένων ασθενειών ή όταν υπάρχει αφθονία ενός συγκεκριμένου κακού, υπάρχει εκδήλωση αυτής της ασθένειας», λέει η El-Assaad.
Η υγεία όμως του μικροβιώματος δεν είναι τόσο απλή όσο η αύξηση ή η μείωση σε ένα συγκεκριμένο είδος.
«Αυτά τα μικρόβια δεν ζουν μεμονωμένα, δουλεύουν με τις κοινότητές τους, είναι σαν αυτή την ομοιόσταση που προσπαθούν να διατηρήσουν».
Παρόλο που δεν έχει ακόμη κατανοηθεί πλήρως πώς το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει την υγεία του ξενιστή του, ένας μηχανισμός πιστεύεται ότι είναι μέσω ουσιών που ονομάζονται μεταβολίτες και που απελευθερώνουν τα βακτήρια, λέει ο Ken Cadwell, μικροβιολόγος στην Ιατρική Σχολή της Νέας Υόρκης.
«Αυτοί οι μεταβολίτες μπορούν να φτάσουν σε άλλα όργανα και ιστούς», λέει ο Cadwell. Συγκεκριμένα, φαίνεται ότι έχουν σημαντική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα.
«Το μικροβίωμα παρέχει προϊόντα που διεγείρουν το ανοσοποιητικό: κάνει μεταβολικά υποπροϊόντα, καθώς και βακτηριακά συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος, που προκαλούν ανοσολογικές αντιδράσεις».
Μια μελέτη του 2019 το έδειξε αυτό δίνοντας σε υγιείς εθελοντές με χαμηλά προϋπάρχοντα αντισώματα γρίπης αντιβιοτικά για να διαταράξουν τα μικροβιώματα του εντέρου τους, στη συνέχεια μια δόση εμβολίου γρίπης.
Σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου, όσοι έλαβαν αντιβιοτικά έδειξαν σημαντικά μειωμένη ανοσοαπόκριση στο εμβόλιο της γρίπης (4).
«Δεν είναι καν η πραγματική λοίμωξη των πνευμόνων με τον ιό, αλλά βλέπετε ένα αποτέλεσμα του αδειάσματος του μικροβιώματος, αυτό είναι ένα εντυπωσιακό αποτέλεσμα» λέει ο Cadwell.
Αντίθετα, οι ερευνητές εξέτασαν τι συμβαίνει με την ομοιόσταση του μικροβιώματος του εντέρου όταν εισβάλλει ένας παθογόνος παράγοντας.
Κατά τη διάρκεια του πρώτου κύματος μολύνσεων SARS-CoV-2 στο Χονγκ Κονγκ τον Μάρτιο του 2020, ο Siew Ng και οι συνεργάτες του ανέλυσαν το μικροβίωμα του εντέρου 15 ασθενών που βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2, λαμβάνοντας δύο έως τρία δείγματα κοπράνων κάθε εβδομάδα έως ότου οι ασθενείς έφυγαν από το νοσοκομείο (η νοσηλεία ήταν υποχρεωτική για όποιον βρισκόταν θετικός στον SARS-CoV-2 στο Χονγκ Κονγκ εκείνη τη στιγμή, ανεξάρτητα από τα συμπτώματα).
Η ομάδα διαπίστωσε ότι όλοι οι ασθενείς με COVID-19 είχαν αυξημένα επίπεδα παθογόνων ειδών βακτηρίων, όπως Clostridium hathewayi, Actinomyces viscosus και Bacteroides nordii, και μειωμένα επίπεδα ευεργετικών βακτηρίων όπως το Faecalibacterium prausnitzii, το Lachnospiraceae bacterium, το Eubacterium rectale, και το Ruminococcus obeum στα έντερά τους σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που ήταν υγιείς.
Οι ασθενείς με COVID-19 που είχαν λάβει αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο είχαν ακόμη πιο εξαντλημένες κοινότητες ευεργετικών βακτηρίων και μεγαλύτερο αριθμό παθογόνων βακτηρίων (5).
Η δυσβίωση στο εντερικό μικροβίωμα του εντέρου συνεχίστηκε ακόμη και αφού οι ασθενείς καθάρισαν από τη λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 και-το σημαντικότερο – ο βαθμός διαφοράς του μικροβιώματος σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες σχετίστηκε με τη σοβαρότητα του COVID-19.
Η Ng και οι συνεργάτες της επιβεβαίωσαν από τότε αυτά τα ευρήματα σε μια μεγαλύτερη μελέτη 100 ασθενών με COVID-19 (6).
Αυτή η μελέτη εξέτασε επίσης τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη δυσβίωση και διαπίστωσε ότι τα άτομα με χαμηλά επίπεδα καλών βακτηριακών ειδών είχαν υψηλότερα επίπεδα μορίων σηματοδότησης που ονομάζονται κυτοκίνες και σχετίζονται με φλεγμονή.
Η ερευνητική ομάδα παρακολούθησε μερικούς από τους ασθενείς για 6-12 μήνες και διαπίστωσε ότι η δυσβίωση που σχετίζεται με τον COVID-19 είναι μακροχρόνια.
«Αυτό που προκαλεί το ενδιαφέρον είναι ότι όσοι συνεχίζουν να έχουν επίμονα, μη φυσιολογικό εντερικό μικροβίωμα είναι οι άνθρωποι που έχουν πιο επίμονα συμπτώματα, τον αποκαλούμενο long COVID», λέει η Ng.
Αντίθετα, οι άνθρωποι που αναρρώνουν εντελώς από τον COVID-19 εμφανίζουν παρόμοιο προφίλ μικροβιώματος στο έντερο με άτομα που δεν είχαν ποτέ τη νόσο.
«Νομίζω ότι αυτό μας δίνει ένα σήμα ότι ίσως η δυσβίωση μπορεί να συμβάλει σε κάποιο από τα αποτελέσματα ή τα συμπτώματα που έχουμε δει», λέει.
Μια πρόσφατη μελέτη του Cadwell και των συναδέλφων του, που δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί από ομοτίμους, διαπίστωσε ότι η μόλυνση SARS-CoV-2 προκάλεσε δυσβίωση σε ποντίκια (7). Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης δείγματα κοπράνων 101 ασθενών με COVID-19 και βρήκαν παρόμοια δυσβίωση στη βακτηριακή τους σύνθεση, συμπεριλαμβανομένης της χαμηλής ποικιλίας βακτηριακών ειδών.
Αυτό συνέβη ιδιαίτερα σε ασθενείς που ανέπτυξαν δευτερογενείς λοιμώξεις του αίματος.
Η Asima Bhattacharyya, φυσιολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημονικής Εκπαίδευσης και Έρευνας στο Bhubaneswar, Ινδία, και οι συνεργάτες της προτείνουν ότι η δυσβίωση του εντέρου συμβάλλει στο φαινόμενο της «σιωπηλής υποξίας» του COVID-19, στο οποίο οι ασθενείς έχουν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα, αλλά δεν νιώθουν δύσπνοια. Σε ένα άρθρο άποψης που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα (8), οι ερευνητές υποθέτουν ότι επειδή ένα από τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας που απελευθερώνεται από τα «καλά» βακτήρια του εντέρου – το βουτυρικό – αλληλεπιδρά με νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο, η απουσία του κατά τη διάρκεια του COVID-19 θα μπορούσε να κάνει τους ασθενείς έχουν λιγότερη συναίσθηση των συμπτωμάτων της νόσου όπως η υποξία.
«Ίσως υπάρχει μια πολύ ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των μικροβίων του εντέρου με τη λειτουργία του εγκεφάλου, τη νευροχημεία του εγκεφάλου και τη σύνθεση αυτών των νευροδιαβιβαστών που κάνει τον εγκέφαλό μας να ανταποκρίνεται στις διάφορες αλλαγές που συμβαίνουν γύρω μας», λέει η Bhattacharyya.
Το ερώτημα της αιτιότητας
Σε όλες όμως τις μέχρι τώρα ανθρώπινες μελέτες που συνέδεαν τον SARS-CoV-2 με τη δυσβίωση, έγινε δειγματοληψία από εντερικό μικροβίωμα (microbiota) των ασθενών μόνο αφού είχαν μολυνθεί από τον ιό.
Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν η προϋπάρχουσα δυσβίωση του εντέρου συνέβαλε σε πιο σοβαρή COVID-19 ή αν ο COVID-19 ήταν η αιτία της δυσβίωσης του εντέρου.
Είναι μια ερώτηση «κοτόπουλου και αυγού», λέει ο ανοσολόγος Eran Elinav του Ινστιτούτου Επιστήμης Weizmann στο Ισραήλ.
Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι τα άτομα με διαβήτη, παχυσαρκία και υψηλή αρτηριακή πίεση διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρής νόσου COVID-19.
Αυτές οι παθήσεις σχετίζονται επίσης με λιγότερο υγιή μικροβιώματα του εντέρου, τα οποία θα μπορούσαν ενδεχομένως να βοηθήσουν στην εξήγηση αυτής της σύνδεσης.
Υπάρχει επίσης η πιθανότητα οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 να υποβληθούν σε θεραπεία με αντιβιοτικά, τα οποία θα μπορούσαν – όπως πρότεινε η μελέτη της Ng – να προκαλέσουν περαιτέρω διαταραχή στο εντερικό μικροβίωμα (microbiota).
«Το αν ο ιός επηρεάζεται πραγματικά στην ικανότητά του να μεταδίδει και την ικανότητά του να προκαλεί ασθένεια από το μικροβίωμα – με άλλα λόγια, το ζήτημα της αιτιότητας – κατά τη γνώμη μου, εξακολουθεί να είναι άλυτο», λέει ο Elinav.
Η Ng και οι συνεργάτες της ελπίζουν επίσης να διερευνήσουν αυτό το ερώτημα με τις δικές τους μελέτες σε ζώα, στις οποίες αναλύουν το εντερικό μικροβίωμα (microbiota) πριν και μετά τον COVID-19 για να διαπιστώσουν εάν η προϋπάρχουσα δυσβίωση του εντέρου οδηγεί σε πιο σοβαρό COVID-19 ή αν ο SARS- Ο CoV-2 αλλάζει το μικροβίωμα του εντέρου σε διαφορετικούς βαθμούς που προβλέπουν τα αποτελέσματα του COVID-19.
Η θεραπεία του μικροβιώματος
Είτε η μόλυνση SARS-CoV-2 προκαλεί διαταραχή του εντερικού μικροβιώματος είτε το επιδεινώνει, υπάρχει η πιθανότητα ότι η βελτίωση του εντερικού μικροβιώματος σε ασθενείς με COVID-19 – για παράδειγμα, αυξάνοντας τον αριθμό και την ποικιλία των ευεργετικών βακτηρίων – μπορεί επίσης να βελτιώσει τα συμπτώματα του COVID-19.
Μια θεραπεία για σοβαρή δυσβίωση του εντέρου, όπως συμβαίνει σε άτομα με λοίμωξη Clostridium difficile, είναι η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (fecal transplant) από έναν υγιή δότη.
Ενώ αυτό είναι απίθανο να γίνει μια βασική θεραπεία για τον COVID-19, υπάρχουν επίσης λιγότερο εντατικές προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να αυξήσουν τους πληθυσμούς των καλών βακτηρίων σε άτομα που έχουν διαγνωστεί με COVID-19 και ίσως να βοηθήσουν στην αποφυγή πιο σοβαρών αποτελεσμάτων από τη νόσο.
Πρώτον, ο Cadwell υποστηρίζει μια πιο προσεκτική χρήση αντιβιοτικών, δεδομένης της απόδειξης ότι μπορούν να αδειάσουν το εντερικό μικροβίωμα.
«Δεν θέλω να είμαι πολύ επικριτικός με τους γιατρούς στην πρώτη γραμμή, ειδικά κατά τη διάρκεια μιας κρίσης, αλλά υπάρχει αυτός ο πειρασμός για υπερβολική συνταγογράφηση αντιβιοτικών, ειδικά αν αισθάνεστε ότι τίποτα άλλο δεν λειτουργεί», λέει.
Μια πιο επεμβατική προσέγγιση, λέει η El-Assaad, μπορεί να είναι η χρήση προβιοτικών με ευεργετικά βακτήρια του εντέρου.
Η Ng και οι συνεργάτες της έχουν ήδη πραγματοποιήσει μια πιλοτική μελέτη χρησιμοποιώντας ένα προβιοτικό και πρεβιοτικό σκεύασμα που αναπτύχθηκε με βάση δεδομένα από χιλιάδες άτομα, σχεδιασμένο για να αυξήσει τα καλά επίπεδα βακτηρίων του εντέρου σε άτομα με COVID-19.
Ενώ τα αποτελέσματα δεν έχουν ακόμη δημοσιευτεί, η Ng λέει ότι οι 25 ασθενείς που έλαβαν ειδικά σχεδιασμένα προβιοτικά – περίπου τα δύο τρίτα των οποίων είχαν ήπια ασθένεια και το ένα τρίτο με μέτρια έως σοβαρή ασθένεια – είχαν υψηλότερα επίπεδα καλών βακτηρίων. έντερο, ήταν πιο πιθανό να αναρρώσουν πλήρως από τον COVID-19 και είχαν χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών μορίων στο αίμα τους από τα 30 άτομα ελέγχου που έλαβαν τυπική περίθαλψη.
Τώρα βρίσκονται σε εξέλιξη μεγαλύτερες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και η Ng, η οποία είναι μη εκτελεστικός επιστημονικός συνιδρυτής της βιοτεχνολογίας που έχει αδειοδοτήσει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της φόρμουλας, λέει ότι αν πάνε καλά, «τότε ίσως η ενίσχυση των ευεργετικών ειδών εντέρου που είναι γνωστό ότι αδειάζουν από τον COVID-19 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένας ασφαλής και καινοτόμος τρόπος για τον μετριασμό της μόλυνσης».
Υπάρχει μια άλλη πτυχή στην αλληλεπίδραση μεταξύ του COVID-19 και του μικροβιώματος του εντέρου: οι αλλαγές στη συμπεριφορά και τη διατροφή κατά τη διάρκεια της πανδημίας μπορεί επίσης να αλλάξουν το εντερικό μικροβίωμα.
«Οι συνήθειες υγιεινής μας έχουν αλλάξει δραστικά», λέει ο Elinav, επισημαίνοντας ότι οι άνθρωποι πλένουν τα χέρια τους περισσότερο, χρησιμοποιούν απολυμαντικά, αποστασιοποιούνται κοινωνικά και αλλάζουν τις διατροφικές τους συνήθειες.
«Το γεγονός ότι όλοι προσπαθούμε να διατηρούμε καθαρότεροι είναι καλό για τον COVID, δεν είμαι σίγουρος ότι είναι καλό για το μικροβίωμα», λέει.
Μελέτες έχουν επίσης προτείνει ότι, κατά τα lockdowns, οι άνθρωποι τρώνε περισσότερα «τρόφιμα άνεσης» πλούσια σε υδατάνθρακες και λιγότερο φρέσκα φρούτα και ψάρια, διατροφικές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν τις κοινότητες των μικροβίων του εντέρου. Μπορεί επίσης να τρώνε περισσότερο και να ασκούνται λιγότερο, ενώ βιώνουν περισσότερο άγχος.
Αντίθετα, μερικοί άνθρωποι αναφέρουν ότι τρώνε πιο υγιεινά κατά τη διάρκεια των lockdowns – ίσως λόγω της αύξησης του μαγειρέματος στο σπίτι – και ότι ασκούνται περισσότερο.
Είτε έτσι είτε αλλιώς, λέει ο Elinav, «εάν αυτές οι αλλαγές στη διατροφή και τη συμπεριφορά που σχετίζονται με τον COVID θα επηρεάσουν την υγεία μας, είναι μια ανοιχτή και συναρπαστική ερώτηση που πολλοί από εμάς προσπαθούμε να μελετήσουμε».
Παρουσιάζω το άρθρο αυτό μεταφρασμένο.
Σε αυτό το άρθρο θα μάθετε ότι το αν κάποιος νοσήσει βαριά, αν έχει long-covid ή αν έχει "σιωπηλή υποξία" εξαρτάται από το εντερικό του μικροβίωμα, αν και απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την εξακρίβωση αιτιότητας.
Προτείνεται επίσης η θεραπεία fecal transplant (μεταμόσχευση κοπράνων) ή η χορήγηση συμπληρώματος προβιοτικών-πρεβιοτικών και συνιστάται η αποτροπή της αλόγιστης χρήσης αντιβιοτικών.
~~~
Της Bianca Nogrady
Όταν ο SARS-CoV-2 ξεκίνησε να εξαπλώνεται για πρώτη φορά σε όλο τον κόσμο, θεωρήθηκε ότι επηρέαζε κυρίως το αναπνευστικό σύστημα.
Σύντομα έγινε σαφές ότι ο ιός είχε πιο εκτεταμένες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού συστήματος και των βακτηριακών συμβιωτών του.
Αυτό δεν αποτέλεσε έκπληξη για τον Siew Ng, έναν γαστρεντερολόγο στο Κέντρο Έρευνας Εντερικού Μικροβιώματος στο Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ.
«Προηγουμένως είχαμε βρει αρκετά μειωμένο εντερικό μικροβίωμα του εντέρου σε διαφορετικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με μολυσματικές ασθένειες», λέει ο Ng.
Οι ασθενείς με COVID-19 δεν διέφεραν.
«Σε αρκετά σημαντικό ποσοστό ανθρώπων, έχουν επίσης εντερικές εκδηλώσεις, όπως διάρροια, όπως κοιλιακό άλγος».
Μια πρώιμη μελέτη πρότεινε ότι σχεδόν το 20% των ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη SARS-CoV-2 είχαν γαστρεντερικά συμπτώματα.
Η ίδια μελέτη διαπίστωσε ότι τα άτομα που έχουν μολυνθεί από τον COVID-19 απέβαλαν ιικό RNA στα κόπρανά τους – μια άλλη ένδειξη ότι ο ιός εισχωρούσε στο έντερο (1).
Έκτοτε, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει μοτίβα στη σύνθεση βακτηρίων του εντέρου – μια κατάσταση που ονομάζεται «δυσβίωση» στην οποία υπάρχει απώλεια ποικιλότητας και ευεργετικών βακτηρίων αλλά αύξηση κακών βακτηρίων – που σχετίζονται με φτωχότερα αποτελέσματα και βραδύτερη ανάρρωση από τον COVID-19.
Είναι νωρίς για αυτή τη γραμμή έρευνας, αλλά οι υποστηρικτές της λένε ότι οι αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα θα μπορούσαν ενδεχομένως να επισημάνουν ασθενείς που κινδυνεύουν από χειρότερα αποτελέσματα από τον COVID-19 ή ότι η σύνθεσή του θα μπορούσε ακόμη και να αλλάξει για να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν σοβαρή ασθένεια.
Η σύνδεση μικροβιώματος-COVID-19
Ο SARS-CoV-2 εισέρχεται στα κύτταρα ξενιστές μέσω ενός τύπου υποδοχέα που ονομάζεται ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2, ή ACE2. Το ACE2 βρίσκεται σε πολλούς τύπους κυττάρων στο ανθρώπινο σώμα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που βρίσκονται στο έντερο, και μελέτες (2) έχουν συνδέσει την παραγωγή του εκεί με το εντερικό μικροβίωμα (microbiome) (3). «Οι υποδοχείς ACE2 ρυθμίζουν κατά κάποιο τρόπο το μικροβίωμα (microbiota) και η μόλυνση προκαλεί τη δυσρύθμιση του εντερικού συστήματος και αυτό θα προκαλέσει τη δυσβίωση του μικροβιώματος (microbiota)», λέει ο Tao Lin, μικροβιολόγος στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον.
Οι επιπτώσεις αυτής της δυσβίωσης εκτείνονται πολύ πέρα από το πεπτικό σύστημα – για παράδειγμα, το έντερο περιγράφεται συχνά ως το μεγαλύτερο ανοσοποιητικό όργανο στο ανθρώπινο σώμα.
Το μικροβίωμα περιέχει τόσο υγιή ή «καλά» βακτήρια όσο και παθογόνα ή «κακά» βακτήρια, λέει η Fatima El-Assaad, ιατρική επιστήμονας στο Κέντρο Ερευνών Μικροβιώματος UNSW στο Σίδνεϊ της Αυστραλίας.
«Γνωρίζουμε ότι μερικές φορές μερικά από αυτά τα καλά βακτήρια, όταν απουσιάζουν, υπάρχει εκδήλωση ορισμένων ασθενειών ή όταν υπάρχει αφθονία ενός συγκεκριμένου κακού, υπάρχει εκδήλωση αυτής της ασθένειας», λέει η El-Assaad.
Η υγεία όμως του μικροβιώματος δεν είναι τόσο απλή όσο η αύξηση ή η μείωση σε ένα συγκεκριμένο είδος.
«Αυτά τα μικρόβια δεν ζουν μεμονωμένα, δουλεύουν με τις κοινότητές τους, είναι σαν αυτή την ομοιόσταση που προσπαθούν να διατηρήσουν».
Παρόλο που δεν έχει ακόμη κατανοηθεί πλήρως πώς το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει την υγεία του ξενιστή του, ένας μηχανισμός πιστεύεται ότι είναι μέσω ουσιών που ονομάζονται μεταβολίτες και που απελευθερώνουν τα βακτήρια, λέει ο Ken Cadwell, μικροβιολόγος στην Ιατρική Σχολή της Νέας Υόρκης.
«Αυτοί οι μεταβολίτες μπορούν να φτάσουν σε άλλα όργανα και ιστούς», λέει ο Cadwell. Συγκεκριμένα, φαίνεται ότι έχουν σημαντική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα.
«Το μικροβίωμα παρέχει προϊόντα που διεγείρουν το ανοσοποιητικό: κάνει μεταβολικά υποπροϊόντα, καθώς και βακτηριακά συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος, που προκαλούν ανοσολογικές αντιδράσεις».
Μια μελέτη του 2019 το έδειξε αυτό δίνοντας σε υγιείς εθελοντές με χαμηλά προϋπάρχοντα αντισώματα γρίπης αντιβιοτικά για να διαταράξουν τα μικροβιώματα του εντέρου τους, στη συνέχεια μια δόση εμβολίου γρίπης.
Σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου, όσοι έλαβαν αντιβιοτικά έδειξαν σημαντικά μειωμένη ανοσοαπόκριση στο εμβόλιο της γρίπης (4).
«Δεν είναι καν η πραγματική λοίμωξη των πνευμόνων με τον ιό, αλλά βλέπετε ένα αποτέλεσμα του αδειάσματος του μικροβιώματος, αυτό είναι ένα εντυπωσιακό αποτέλεσμα» λέει ο Cadwell.
Αντίθετα, οι ερευνητές εξέτασαν τι συμβαίνει με την ομοιόσταση του μικροβιώματος του εντέρου όταν εισβάλλει ένας παθογόνος παράγοντας.
Κατά τη διάρκεια του πρώτου κύματος μολύνσεων SARS-CoV-2 στο Χονγκ Κονγκ τον Μάρτιο του 2020, ο Siew Ng και οι συνεργάτες του ανέλυσαν το μικροβίωμα του εντέρου 15 ασθενών που βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2, λαμβάνοντας δύο έως τρία δείγματα κοπράνων κάθε εβδομάδα έως ότου οι ασθενείς έφυγαν από το νοσοκομείο (η νοσηλεία ήταν υποχρεωτική για όποιον βρισκόταν θετικός στον SARS-CoV-2 στο Χονγκ Κονγκ εκείνη τη στιγμή, ανεξάρτητα από τα συμπτώματα).
Η ομάδα διαπίστωσε ότι όλοι οι ασθενείς με COVID-19 είχαν αυξημένα επίπεδα παθογόνων ειδών βακτηρίων, όπως Clostridium hathewayi, Actinomyces viscosus και Bacteroides nordii, και μειωμένα επίπεδα ευεργετικών βακτηρίων όπως το Faecalibacterium prausnitzii, το Lachnospiraceae bacterium, το Eubacterium rectale, και το Ruminococcus obeum στα έντερά τους σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που ήταν υγιείς.
Οι ασθενείς με COVID-19 που είχαν λάβει αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο είχαν ακόμη πιο εξαντλημένες κοινότητες ευεργετικών βακτηρίων και μεγαλύτερο αριθμό παθογόνων βακτηρίων (5).
Η δυσβίωση στο εντερικό μικροβίωμα του εντέρου συνεχίστηκε ακόμη και αφού οι ασθενείς καθάρισαν από τη λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 και-το σημαντικότερο – ο βαθμός διαφοράς του μικροβιώματος σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες σχετίστηκε με τη σοβαρότητα του COVID-19.
Η Ng και οι συνεργάτες της επιβεβαίωσαν από τότε αυτά τα ευρήματα σε μια μεγαλύτερη μελέτη 100 ασθενών με COVID-19 (6).
Αυτή η μελέτη εξέτασε επίσης τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη δυσβίωση και διαπίστωσε ότι τα άτομα με χαμηλά επίπεδα καλών βακτηριακών ειδών είχαν υψηλότερα επίπεδα μορίων σηματοδότησης που ονομάζονται κυτοκίνες και σχετίζονται με φλεγμονή.
Η ερευνητική ομάδα παρακολούθησε μερικούς από τους ασθενείς για 6-12 μήνες και διαπίστωσε ότι η δυσβίωση που σχετίζεται με τον COVID-19 είναι μακροχρόνια.
«Αυτό που προκαλεί το ενδιαφέρον είναι ότι όσοι συνεχίζουν να έχουν επίμονα, μη φυσιολογικό εντερικό μικροβίωμα είναι οι άνθρωποι που έχουν πιο επίμονα συμπτώματα, τον αποκαλούμενο long COVID», λέει η Ng.
Αντίθετα, οι άνθρωποι που αναρρώνουν εντελώς από τον COVID-19 εμφανίζουν παρόμοιο προφίλ μικροβιώματος στο έντερο με άτομα που δεν είχαν ποτέ τη νόσο.
«Νομίζω ότι αυτό μας δίνει ένα σήμα ότι ίσως η δυσβίωση μπορεί να συμβάλει σε κάποιο από τα αποτελέσματα ή τα συμπτώματα που έχουμε δει», λέει.
Μια πρόσφατη μελέτη του Cadwell και των συναδέλφων του, που δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί από ομοτίμους, διαπίστωσε ότι η μόλυνση SARS-CoV-2 προκάλεσε δυσβίωση σε ποντίκια (7). Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης δείγματα κοπράνων 101 ασθενών με COVID-19 και βρήκαν παρόμοια δυσβίωση στη βακτηριακή τους σύνθεση, συμπεριλαμβανομένης της χαμηλής ποικιλίας βακτηριακών ειδών.
Αυτό συνέβη ιδιαίτερα σε ασθενείς που ανέπτυξαν δευτερογενείς λοιμώξεις του αίματος.
Η Asima Bhattacharyya, φυσιολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημονικής Εκπαίδευσης και Έρευνας στο Bhubaneswar, Ινδία, και οι συνεργάτες της προτείνουν ότι η δυσβίωση του εντέρου συμβάλλει στο φαινόμενο της «σιωπηλής υποξίας» του COVID-19, στο οποίο οι ασθενείς έχουν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα, αλλά δεν νιώθουν δύσπνοια. Σε ένα άρθρο άποψης που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα (8), οι ερευνητές υποθέτουν ότι επειδή ένα από τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας που απελευθερώνεται από τα «καλά» βακτήρια του εντέρου – το βουτυρικό – αλληλεπιδρά με νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο, η απουσία του κατά τη διάρκεια του COVID-19 θα μπορούσε να κάνει τους ασθενείς έχουν λιγότερη συναίσθηση των συμπτωμάτων της νόσου όπως η υποξία.
«Ίσως υπάρχει μια πολύ ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των μικροβίων του εντέρου με τη λειτουργία του εγκεφάλου, τη νευροχημεία του εγκεφάλου και τη σύνθεση αυτών των νευροδιαβιβαστών που κάνει τον εγκέφαλό μας να ανταποκρίνεται στις διάφορες αλλαγές που συμβαίνουν γύρω μας», λέει η Bhattacharyya.
Το ερώτημα της αιτιότητας
Σε όλες όμως τις μέχρι τώρα ανθρώπινες μελέτες που συνέδεαν τον SARS-CoV-2 με τη δυσβίωση, έγινε δειγματοληψία από εντερικό μικροβίωμα (microbiota) των ασθενών μόνο αφού είχαν μολυνθεί από τον ιό.
Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν η προϋπάρχουσα δυσβίωση του εντέρου συνέβαλε σε πιο σοβαρή COVID-19 ή αν ο COVID-19 ήταν η αιτία της δυσβίωσης του εντέρου.
Είναι μια ερώτηση «κοτόπουλου και αυγού», λέει ο ανοσολόγος Eran Elinav του Ινστιτούτου Επιστήμης Weizmann στο Ισραήλ.
Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι τα άτομα με διαβήτη, παχυσαρκία και υψηλή αρτηριακή πίεση διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρής νόσου COVID-19.
Αυτές οι παθήσεις σχετίζονται επίσης με λιγότερο υγιή μικροβιώματα του εντέρου, τα οποία θα μπορούσαν ενδεχομένως να βοηθήσουν στην εξήγηση αυτής της σύνδεσης.
Υπάρχει επίσης η πιθανότητα οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 να υποβληθούν σε θεραπεία με αντιβιοτικά, τα οποία θα μπορούσαν – όπως πρότεινε η μελέτη της Ng – να προκαλέσουν περαιτέρω διαταραχή στο εντερικό μικροβίωμα (microbiota).
«Το αν ο ιός επηρεάζεται πραγματικά στην ικανότητά του να μεταδίδει και την ικανότητά του να προκαλεί ασθένεια από το μικροβίωμα – με άλλα λόγια, το ζήτημα της αιτιότητας – κατά τη γνώμη μου, εξακολουθεί να είναι άλυτο», λέει ο Elinav.
Η Ng και οι συνεργάτες της ελπίζουν επίσης να διερευνήσουν αυτό το ερώτημα με τις δικές τους μελέτες σε ζώα, στις οποίες αναλύουν το εντερικό μικροβίωμα (microbiota) πριν και μετά τον COVID-19 για να διαπιστώσουν εάν η προϋπάρχουσα δυσβίωση του εντέρου οδηγεί σε πιο σοβαρό COVID-19 ή αν ο SARS- Ο CoV-2 αλλάζει το μικροβίωμα του εντέρου σε διαφορετικούς βαθμούς που προβλέπουν τα αποτελέσματα του COVID-19.
Η θεραπεία του μικροβιώματος
Είτε η μόλυνση SARS-CoV-2 προκαλεί διαταραχή του εντερικού μικροβιώματος είτε το επιδεινώνει, υπάρχει η πιθανότητα ότι η βελτίωση του εντερικού μικροβιώματος σε ασθενείς με COVID-19 – για παράδειγμα, αυξάνοντας τον αριθμό και την ποικιλία των ευεργετικών βακτηρίων – μπορεί επίσης να βελτιώσει τα συμπτώματα του COVID-19.
Μια θεραπεία για σοβαρή δυσβίωση του εντέρου, όπως συμβαίνει σε άτομα με λοίμωξη Clostridium difficile, είναι η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (fecal transplant) από έναν υγιή δότη.
Ενώ αυτό είναι απίθανο να γίνει μια βασική θεραπεία για τον COVID-19, υπάρχουν επίσης λιγότερο εντατικές προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να αυξήσουν τους πληθυσμούς των καλών βακτηρίων σε άτομα που έχουν διαγνωστεί με COVID-19 και ίσως να βοηθήσουν στην αποφυγή πιο σοβαρών αποτελεσμάτων από τη νόσο.
Πρώτον, ο Cadwell υποστηρίζει μια πιο προσεκτική χρήση αντιβιοτικών, δεδομένης της απόδειξης ότι μπορούν να αδειάσουν το εντερικό μικροβίωμα.
«Δεν θέλω να είμαι πολύ επικριτικός με τους γιατρούς στην πρώτη γραμμή, ειδικά κατά τη διάρκεια μιας κρίσης, αλλά υπάρχει αυτός ο πειρασμός για υπερβολική συνταγογράφηση αντιβιοτικών, ειδικά αν αισθάνεστε ότι τίποτα άλλο δεν λειτουργεί», λέει.
Μια πιο επεμβατική προσέγγιση, λέει η El-Assaad, μπορεί να είναι η χρήση προβιοτικών με ευεργετικά βακτήρια του εντέρου.
Η Ng και οι συνεργάτες της έχουν ήδη πραγματοποιήσει μια πιλοτική μελέτη χρησιμοποιώντας ένα προβιοτικό και πρεβιοτικό σκεύασμα που αναπτύχθηκε με βάση δεδομένα από χιλιάδες άτομα, σχεδιασμένο για να αυξήσει τα καλά επίπεδα βακτηρίων του εντέρου σε άτομα με COVID-19.
Ενώ τα αποτελέσματα δεν έχουν ακόμη δημοσιευτεί, η Ng λέει ότι οι 25 ασθενείς που έλαβαν ειδικά σχεδιασμένα προβιοτικά – περίπου τα δύο τρίτα των οποίων είχαν ήπια ασθένεια και το ένα τρίτο με μέτρια έως σοβαρή ασθένεια – είχαν υψηλότερα επίπεδα καλών βακτηρίων. έντερο, ήταν πιο πιθανό να αναρρώσουν πλήρως από τον COVID-19 και είχαν χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών μορίων στο αίμα τους από τα 30 άτομα ελέγχου που έλαβαν τυπική περίθαλψη.
Τώρα βρίσκονται σε εξέλιξη μεγαλύτερες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και η Ng, η οποία είναι μη εκτελεστικός επιστημονικός συνιδρυτής της βιοτεχνολογίας που έχει αδειοδοτήσει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της φόρμουλας, λέει ότι αν πάνε καλά, «τότε ίσως η ενίσχυση των ευεργετικών ειδών εντέρου που είναι γνωστό ότι αδειάζουν από τον COVID-19 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένας ασφαλής και καινοτόμος τρόπος για τον μετριασμό της μόλυνσης».
Υπάρχει μια άλλη πτυχή στην αλληλεπίδραση μεταξύ του COVID-19 και του μικροβιώματος του εντέρου: οι αλλαγές στη συμπεριφορά και τη διατροφή κατά τη διάρκεια της πανδημίας μπορεί επίσης να αλλάξουν το εντερικό μικροβίωμα.
«Οι συνήθειες υγιεινής μας έχουν αλλάξει δραστικά», λέει ο Elinav, επισημαίνοντας ότι οι άνθρωποι πλένουν τα χέρια τους περισσότερο, χρησιμοποιούν απολυμαντικά, αποστασιοποιούνται κοινωνικά και αλλάζουν τις διατροφικές τους συνήθειες.
«Το γεγονός ότι όλοι προσπαθούμε να διατηρούμε καθαρότεροι είναι καλό για τον COVID, δεν είμαι σίγουρος ότι είναι καλό για το μικροβίωμα», λέει.
Μελέτες έχουν επίσης προτείνει ότι, κατά τα lockdowns, οι άνθρωποι τρώνε περισσότερα «τρόφιμα άνεσης» πλούσια σε υδατάνθρακες και λιγότερο φρέσκα φρούτα και ψάρια, διατροφικές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν τις κοινότητες των μικροβίων του εντέρου. Μπορεί επίσης να τρώνε περισσότερο και να ασκούνται λιγότερο, ενώ βιώνουν περισσότερο άγχος.
Αντίθετα, μερικοί άνθρωποι αναφέρουν ότι τρώνε πιο υγιεινά κατά τη διάρκεια των lockdowns – ίσως λόγω της αύξησης του μαγειρέματος στο σπίτι – και ότι ασκούνται περισσότερο.
Είτε έτσι είτε αλλιώς, λέει ο Elinav, «εάν αυτές οι αλλαγές στη διατροφή και τη συμπεριφορά που σχετίζονται με τον COVID θα επηρεάσουν την υγεία μας, είναι μια ανοιχτή και συναρπαστική ερώτηση που πολλοί από εμάς προσπαθούμε να μελετήσουμε».
mariosdimopoulos.com
ΠΗΓΕΣ
- Chen Y, Chen L, Deng Q, et al. The presence of SARS-CoV-2 RNA in the feces of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020 Jul;92(7):833-840. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.25825
- Koester CT, Li N, Lachance DM, et al. Variability in digestive and respiratory tract Ace2 expression is associated with the microbiome. PLOSONE. March 16, 2021. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0248730
- Viana SD, Nunes S, Reis F. ACE2 imbalance as a key player for the poor outcomes in COVID-19 patients with age-related comorbidities – Role of gut microbiota dysbiosis. Ageing Res Rev. 2020;62:101123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365123/
- Hagan T, Cortese M, Rouphael N, et al. Antibiotics-driven gut microbiome perturbation alters immunity to vaccines in humans. Cell. 2019, 178, 6, P1313-1328. E13. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30898-0
- Zuo T, Zhang F, Lui GCY, et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020, 159, 944-955. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)34701-6/pdf
- Yeoh YK, Zuo T, Lui GC, et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut. 2021 Apr;70(4):698-706. https://gut.bmj.com/content/70/4/698
- Venzon M, Bernard L, Klein J, et al. Gut microbiome dysbiosis during COVID-19 is associated with increased risk for bacteremia and microbial translocation. bioRxiv. July 15, 2021. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.15.452246v1
- Gopal AB, Chakraborty S, Padhan PK, et al. Silent hypoxia in COVID-19: a gut microbiota connection. Curr Opin Physiol. 2021;23:100456. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8259044/
Διαβάστε επίσης το άρθρο που είχα δημοσιεύσει στις 25 Οκτωβρίου του 2020 με τίτλο «Η μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου σχετίζεται με το αν κάποιος νοσήσει σοβαρά από COVID-19». https://mariosdimopoulos.com/epidimies/i-mikroviaki-xlorida-tou-enterou-sxetizetai-me-to-an-kapoios-nosisei-sovara-apo-covid-19/
