Ξαναγράφοντας τον Κώδικα;
Η ριβοσωμική μετατόπιση πλαισίων και η λανθασμένη ανάγνωση του mRNA στα εμβόλια COVID-19 παράγει πρωτεΐνες "εκτός στόχου" και ανοσολογικές αποκρίσεις που προκαλούν ανησυχίες για την ασφάλεια.
Σχολιάζουμε τη μελέτη των Mulroney et al.(1) με τίτλο: “N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting.”
Η μελέτη διαπίστωσε ενδείξεις σε ποντίκια και ανθρώπους για εσφαλμένη ανάγνωση του modRNA που περιέχεται στο εμβόλιο COVID-19 της Pfizer ώστε να παράγονται κατά λάθος πρωτεΐνες "εκτός στόχου" ικανές να προκαλέσουν ανοσολογικές αποκρίσεις "εκτός στόχου".- από την επιστολή/σχόλιο σχετικά με τη δημοσίευση στο Nature που αναφέρει τη δημιουργία μη αναμενόμενων αλληλουχιών μετά τον εμβολιασμό www.researchgate.net
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η λανθασμένη ανάγνωση των θεραπευτικών mRNA από τον μηχανισμό αποκωδικοποίησης του κυττάρου μπορεί να προκαλέσει μια ακούσια ανοσολογική αντίδραση στο σώμα.
Εντόπισαν την αλληλουχία εντός του mRNA που προκαλεί αυτό το φαινόμενο και βρήκαν έναν τρόπο να αποτρέψουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις "εκτός στόχου", ώστε να καταστεί δυνατός ο ασφαλέστερος σχεδιασμός μελλοντικών θεραπευτικών mRNA.
Το mRNA - ή "αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊκό οξύ" - είναι το γενετικό υλικό που λέει στα κύτταρα του σώματος πώς να φτιάξουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη.
Ερευνητές από τη Μονάδα Τοξικολογίας του Συμβουλίου Ιατρικών Ερευνών (MRC) ανακάλυψαν ότι ο κυτταρικός μηχανισμός που "διαβάζει" τα mRNA "ολισθαίνει" όταν έρχεται αντιμέτωπος με επαναλήψεις μιας χημικής τροποποίησης που συναντάται συνήθως στα mRNA-θεραπευτικά.
Εκτός από την πρωτεΐνη-στόχο, οι ολισθήσεις αυτές οδηγούν στην παραγωγή πρωτεϊνών "εκτός στόχου" που πυροδοτούν ακούσια ανοσολογική απόκριση.
Εμβόλια mRNA: στην Ιατρική
Τα εμβόλια mRNA θεωρούνται ότι αλλάζουν το παιχνίδι.
Χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο της πανδημίας COVID-19 και ήδη προτείνονται για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων,
καρδιαγγειακών,
αναπνευστικών και ανοσολογικών ασθενειών στο μέλλον.
Αυτή η επαναστατική κατηγορία θεραπευτικών ουσιών κατέστη δυνατή εν μέρει χάρη στο έργο της βιοχημικού Katalin Karikó και του ανοσολόγου Drew Weissman.
Απέδειξαν ότι με την προσθήκη χημικών τροποποιήσεων στις βάσεις - τα δομικά στοιχεία του mRNA - τα συνθετικά mRNA θα μπορούσαν να παρακάμψουν ορισμένες από τις ανοσολογικές άμυνες του σώματός μας, επιτρέποντας σε ένα θεραπευτικό να εισέλθει στο κύτταρο και να ασκήσει τα αποτελέσματά του.
Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε στην απονομή του βραβείου Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 2023.
Εντόπισαν την αλληλουχία εντός του mRNA που προκαλεί αυτό το φαινόμενο και βρήκαν έναν τρόπο να αποτρέψουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις "εκτός στόχου", ώστε να καταστεί δυνατός ο ασφαλέστερος σχεδιασμός μελλοντικών θεραπευτικών mRNA.
Το mRNA - ή "αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊκό οξύ" - είναι το γενετικό υλικό που λέει στα κύτταρα του σώματος πώς να φτιάξουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη.
Ερευνητές από τη Μονάδα Τοξικολογίας του Συμβουλίου Ιατρικών Ερευνών (MRC) ανακάλυψαν ότι ο κυτταρικός μηχανισμός που "διαβάζει" τα mRNA "ολισθαίνει" όταν έρχεται αντιμέτωπος με επαναλήψεις μιας χημικής τροποποίησης που συναντάται συνήθως στα mRNA-θεραπευτικά.
Εκτός από την πρωτεΐνη-στόχο, οι ολισθήσεις αυτές οδηγούν στην παραγωγή πρωτεϊνών "εκτός στόχου" που πυροδοτούν ακούσια ανοσολογική απόκριση.
Εμβόλια mRNA: στην Ιατρική
Τα εμβόλια mRNA θεωρούνται ότι αλλάζουν το παιχνίδι.
Χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο της πανδημίας COVID-19 και ήδη προτείνονται για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων,
καρδιαγγειακών,
αναπνευστικών και ανοσολογικών ασθενειών στο μέλλον.
Αυτή η επαναστατική κατηγορία θεραπευτικών ουσιών κατέστη δυνατή εν μέρει χάρη στο έργο της βιοχημικού Katalin Karikó και του ανοσολόγου Drew Weissman.
Απέδειξαν ότι με την προσθήκη χημικών τροποποιήσεων στις βάσεις - τα δομικά στοιχεία του mRNA - τα συνθετικά mRNA θα μπορούσαν να παρακάμψουν ορισμένες από τις ανοσολογικές άμυνες του σώματός μας, επιτρέποντας σε ένα θεραπευτικό να εισέλθει στο κύτταρο και να ασκήσει τα αποτελέσματά του.
Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε στην απονομή του βραβείου Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 2023.
Η βραβευμένη με το βραβείο Ιατρικής Katalin Karikó απευθυνόμενη στον κόσμο που την παρακολουθούσε χθες στη Στοκχόλμη είπε πως-.δεν βλέπει κανένα λόγο να συγκρίνουμε τον εαυτό μας με τους ανθρώπους γύρω μας, καθώς όλοι διανύουμε το δικό μας ταξίδι και-. πρέπει να επικεντρωνόμαστε σε ό,τι είναι υπό τον έλεγχό μας!!!
Πρόσφατες εξελίξεις στην ασφάλεια του mRNA
Οι τελευταίες εξελίξεις, με επικεφαλής την καθηγήτρια βιοχημικό dr. Anne Willis και τον ανοσολόγο dr. James Thaventhiran από τη Μονάδα Τοξικολογίας MRC του Πανεπιστημίου του Cambridge, βασίζονται σε προηγούμενες εξελίξεις, ώστε να διασφαλιστεί η πρόληψη οποιωνδήποτε ζητημάτων ασφάλειας που συνδέονται με μελλοντικά θεραπευτικά σκευάσματα με βάση το mRNA.
Η έκθεσή τους δημοσιεύτηκε 6 Δεκεμβρίου στο περιοδικό Nature.
Οι ερευνητές εντόπισαν ότι οι βάσεις με μια χημική τροποποίηση που ονομάζεται N1-μεθυλοψευδοουριδίνη - οι οποίες περιέχονται σήμερα στις θεραπείες mRNA - είναι υπεύθυνες για τα "ολισθήματα" κατά μήκος της αλληλουχίας του mRNA.
Αποτελέσματα της μελέτης και μελλοντικές επιπτώσεις
Σε συνεργασία με ερευνητές των Πανεπιστημίων του Κεντ, της Οξφόρδης και του Λίβερπουλ, η ομάδα της Μονάδας Τοξικολογίας MRC εξέτασε για ενδείξεις παραγωγής πρωτεϊνών "εκτός στόχου" σε άτομα που έλαβαν το εμβόλιο mRNA της Pfizer κατά του COVID-19.
Διαπίστωσαν ότι μια ακούσια ανοσολογική απόκριση εμφανίστηκε στο ένα τρίτο των 21 ασθενών της μελέτης που εμβολιάστηκαν.
Στη συνέχεια, η ομάδα επανασχεδίασε τις αλληλουχίες mRNA για να αποφύγει αυτές τις "εκτός στόχου" επιδράσεις, διορθώνοντας τις επιρρεπείς σε σφάλματα γενετικές αλληλουχίες στο συνθετικό mRNA!
Αυτό παρήγαγε την προβλεπόμενη πρωτεΐνη.
Τέτοιες τροποποιήσεις σχεδιασμού μπορούν εύκολα να εφαρμοστούν σε μελλοντικά εμβόλια mRNA για να παράγουν τα επιθυμητά αποτελέσματά τους, αποτρέποντας παράλληλα επικίνδυνες και ακούσιες ανοσολογικές αντιδράσεις.
Γνώμες εμπειρογνωμόνων και μελλοντικές κατευθύνσεις
"Πρέπει να διασφαλίσουμε ότι τα εμβόλια mRNA του μέλλοντος θα είναι αξιόπιστα.
Η επίδειξή μας για τα "ανθεκτικά στην ολίσθηση" mRNA είναι μια ζωτικής σημασίας συμβολή στη μελλοντική ασφάλεια αυτής της πλατφόρμας φαρμάκων" δήλωσε ο dr. James Thaventhiran
"Αυτά τα νέα θεραπευτικά φάρμακα υπόσχονται πολλά για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος ασθενειών.
Καθώς δισεκατομμύρια λίρες εισρέουν στην επόμενη σειρά θεραπειών με mRNA, είναι σημαντικό αυτές οι θεραπευτικές ουσίες να είναι σχεδιασμένες ώστε να μην έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες.", δήλωσε η καθηγήτρια Anne Willis, διευθύντρια της Μονάδας Τοξικολογίας του MRC και από κοινού επικεφαλής συγγραφέας της έκθεσης.
Ο dr.James Thaventhiran, ο οποίος είναι επίσης κλινικός ιατρός στο νοσοκομείο Addenbrooke, δήλωσε: "Μπορούμε να αφαιρέσουμε τον επιρρεπή σε σφάλματα κώδικα από το mRNA στα εμβόλια, ώστε το σώμα να παράγει τις πρωτεΐνες που θέλουμε για μια ανοσολογική απόκριση χωρίς να παράγει κατά λάθος και άλλες πρωτεΐνες.
Η ανησυχία για την ασφάλεια των μελλοντικών φαρμάκων mRNA είναι ότι η λανθασμένη ανοσία έχει τεράστιο δυναμικό να είναι επιβλαβής, οπότε θα πρέπει πάντα να αποφεύγονται ανοσολογικές αποκρίσεις εκτός στόχου".
Η Willis πρόσθεσε: "Το έργο μας παρουσιάζει τόσο μια ανησυχία όσο και μια λύση για αυτό το νέο είδος φαρμάκου και είναι αποτέλεσμα κρίσιμων συνεργασιών μεταξύ ερευνητών από διαφορετικούς κλάδους και υπόβαθρα.
Τα ευρήματα αυτά μπορούν να εφαρμοστούν γρήγορα, ώστε να αποφευχθούν τυχόν μελλοντικά προβλήματα ασφάλειας και να διασφαλιστεί ότι οι νέες θεραπείες mRNA θα είναι ασφαλείς και αποτελεσματικές"
Ευελιξία και παγκόσμιος αντίκτυπος του mRNA
Η χρήση συνθετικού mRNA για θεραπευτικούς σκοπούς είναι ελκυστική επειδή η παραγωγή του είναι φθηνή, οπότε μπορεί να αντιμετωπίσει σημαντικές ανισότητες στην υγεία σε όλο τον κόσμο, καθιστώντας τα φάρμακα αυτά πιο προσιτά.
Επιπλέον, τα συνθετικά mRNA μπορούν να τροποποιηθούν γρήγορα - για παράδειγμα, για τη δημιουργία ενός νέου εμβολίου με παραλλαγή του COVID-19.
Στα εμβόλια COVID-19 της Moderna και της Pfizer, συνθετικό mRNA χρησιμοποιείται για να μπορέσει ο οργανισμός να παράγει την πρωτεΐνη spike από τον SARS-CoV-2.
Κατανόηση του κυτταρικού μηχανισμού
Ο μηχανισμός αποκωδικοποίησης του κυττάρου ονομάζεται ριβόσωμα.
"Διαβάζει" τον γενετικό κώδικα τόσο των φυσικών όσο και των συνθετικών mRNA για την παραγωγή πρωτεϊνών.
Η ακριβής τοποθέτηση του ριβοσώματος στο mRNA είναι απαραίτητη για την παραγωγή των σωστών πρωτεϊνών, επειδή το ριβόσωμα "διαβάζει" την αλληλουχία του mRNA τρεις βάσεις κάθε φορά.
Αυτές οι τρεις βάσεις καθορίζουν ποιο αμινοξύ προστίθεται στη συνέχεια στην πρωτεϊνική αλυσίδα.
Επομένως, ακόμη και μια μικροσκοπική μετατόπιση του ριβοσώματος κατά μήκος του mRNA θα αλλοιώσει μαζικά τον κώδικα και την πρωτεΐνη που θα προκύψει.
Όταν το ριβόσωμα έρχεται αντιμέτωπο με μια σειρά από αυτές τις τροποποιημένες βάσεις που ονομάζονται Ν1-μεθυλο-ψευδοουριδίνη στο mRNA, γλιστράει περίπου 10% του χρόνου με αποτέλεσμα το mRNA να διαβαστεί λάθος και να παραχθούν ανεπιθύμητες πρωτεΐνες - αρκετές για να προκαλέσουν ανοσολογική αντίδραση.
Η αφαίρεση αυτών των διαδρομών της N1-μεθυλ-ψευδοουριδίνης από τα mRNA αποτρέπει την παραγωγή πρωτεϊνών "εκτός στόχου".
αναφορά: “N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting” 6 December 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3
Τα ευρήματα αυτά μπορούν να εφαρμοστούν γρήγορα, ώστε να αποφευχθούν τυχόν μελλοντικά προβλήματα ασφάλειας και να διασφαλιστεί ότι οι νέες θεραπείες mRNA θα είναι ασφαλείς και αποτελεσματικές"
Ευελιξία και παγκόσμιος αντίκτυπος του mRNA
Η χρήση συνθετικού mRNA για θεραπευτικούς σκοπούς είναι ελκυστική επειδή η παραγωγή του είναι φθηνή, οπότε μπορεί να αντιμετωπίσει σημαντικές ανισότητες στην υγεία σε όλο τον κόσμο, καθιστώντας τα φάρμακα αυτά πιο προσιτά.
Επιπλέον, τα συνθετικά mRNA μπορούν να τροποποιηθούν γρήγορα - για παράδειγμα, για τη δημιουργία ενός νέου εμβολίου με παραλλαγή του COVID-19.
Στα εμβόλια COVID-19 της Moderna και της Pfizer, συνθετικό mRNA χρησιμοποιείται για να μπορέσει ο οργανισμός να παράγει την πρωτεΐνη spike από τον SARS-CoV-2.
Κατανόηση του κυτταρικού μηχανισμού
Ο μηχανισμός αποκωδικοποίησης του κυττάρου ονομάζεται ριβόσωμα.
"Διαβάζει" τον γενετικό κώδικα τόσο των φυσικών όσο και των συνθετικών mRNA για την παραγωγή πρωτεϊνών.
Η ακριβής τοποθέτηση του ριβοσώματος στο mRNA είναι απαραίτητη για την παραγωγή των σωστών πρωτεϊνών, επειδή το ριβόσωμα "διαβάζει" την αλληλουχία του mRNA τρεις βάσεις κάθε φορά.
Αυτές οι τρεις βάσεις καθορίζουν ποιο αμινοξύ προστίθεται στη συνέχεια στην πρωτεϊνική αλυσίδα.
Επομένως, ακόμη και μια μικροσκοπική μετατόπιση του ριβοσώματος κατά μήκος του mRNA θα αλλοιώσει μαζικά τον κώδικα και την πρωτεΐνη που θα προκύψει.
Όταν το ριβόσωμα έρχεται αντιμέτωπο με μια σειρά από αυτές τις τροποποιημένες βάσεις που ονομάζονται Ν1-μεθυλο-ψευδοουριδίνη στο mRNA, γλιστράει περίπου 10% του χρόνου με αποτέλεσμα το mRNA να διαβαστεί λάθος και να παραχθούν ανεπιθύμητες πρωτεΐνες - αρκετές για να προκαλέσουν ανοσολογική αντίδραση.
Η αφαίρεση αυτών των διαδρομών της N1-μεθυλ-ψευδοουριδίνης από τα mRNA αποτρέπει την παραγωγή πρωτεϊνών "εκτός στόχου".
αναφορά: “N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting” 6 December 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3
https://scitechdaily.com/rewriting-the-code-enhancing-safety-in-future-mrna-treatments/
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου