H Σηματοδότηση της Βιταμίνης D στον Καρκίνο

Η κατάσταση χαμηλής βιταμίνης D σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο διαφόρων καρκίνων, όπως του παχέος εντέρου, του μαστού, του προστάτη και των αιματολογικών κυττάρων. 

Το βιολογικώς πιο ενεργό μεταβολίτη βιταμίνης D 1α, 25-διυδροξυβιταμίνη D 3 (1,25 (ΟΗ) 2 D 3 ) είναι ένας συνδέτης υψηλής συγγένειας του υποδοχέα της βιταμίνης D παράγοντα μεταγραφής (VDR). 1,25 (OH) 2 D 3.

Η VDR αλλάζει στο επιγενές των υγιών και νεοπλαστικών κυττάρων και με αυτόν τον τρόπο επηρεάζει το μεταγραφικό τους. 

Το ενεργοποιημένο με υποκατάστατο VDR συνδέεται με περισσότερους από 10.000 τόπους εντός του ανθρώπινου γονιδιώματος και επηρεάζει τη μεταγραφή περίπου 1000 γονιδίων στόχων σε μεγάλο ποσοστό ανθρώπινων ιστών και κυτταρικών τύπων. 

Από την εξελικτική προοπτική, ο πρωταρχικός ρόλος της βιταμίνης D ήταν πιθανώς ο έλεγχος του ενεργειακού μεταβολισμού που αργότερα μετατοπίστηκε για να ρυθμίσει την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία καθώς και για τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ασβεστίου και των οστών. 

Δεδομένου ότι τα ταχέως αναπτυσσόμενα κύτταρα του ανοσοποιητικού και του καρκίνου χρησιμοποιούν αμφότερα τα ίδια μονοπάτια και γονίδια για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της απόπτωσής τους, δεν προκαλεί έκπληξη, ότι η σηματοδότηση της βιταμίνης D αλλάζει αυτές τις διαδικασίες και σε νεοπλασματικά κύτταρα. 

Έτσι, τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της βιταμίνης D μπορεί να προέρχονται από τη διαχείριση της ανάπτυξης και τη διαφοροποίηση της ανοσίας.δηλαδή , οι επιδράσεις του 1,25 (OH) 2 D 3 στο επιγενές και μεταγραφικό, και η σχέση του με την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου.

Η συμπλήρωση με βιταμίνη D 3 (800–4000 IU, δηλαδή, 20-100 μg / ημέρα) μία εναλλακτική στρατηγική για τη βελτιστοποίηση της κατάστασης της βιταμίνης D σε 25 (ΟΗ) D 3 επίπεδα 75-150 ηΜ (ορός  30-60 ng / mL)  (που ονομάζεται επίσης καλσιτριόλη), είναι ο συνδετήρας υψηλής συγγένειας του παράγοντα μεταγραφής VDR .

Με αυτόν τον τρόπο, στον πυρήνα η βιταμίνη D έχει άμεση επίδραση στη ρύθμιση των γονιδίων μέσω των δράσεων της VDR. επηρεάζει επίσης το επιγενές .

Ενα ποσοστό μορίων VDR  στο κυτοσόλιο μεσολαβει σε οδούς σηματοδότησης που επηρεάζουν ένζυμα, κινάσες, φωσφατάσες και κανάλια ιόντων{ μη-γονιδιωματικές ενέργειες }. 

Έτσι, η βιταμίνη D 3 και οι μεταβολιτες της  ρυθμιζουν ενδοκυτταρικα  μονοπατια με αντίκτυπο στην κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση{σχέση  με  πρόληψη και  θεραπεία  καρκίνου}.

Η βιταμίνη D και ο υποδοχέας της

Οι 48 πυρηνικοί υποδοχείς που κωδικοποιούνται από το ανθρώπινο γονιδίωμα σχηματίζουν μια ασυνήθιστη υπεροικογένεια παραγόντων μεταγραφής με διακεκριμένα μέλη της οι ενδοκρινικοί υποδοχείς για οιστρογόνα(υποδοχείς οιστρογόνου (ERs), υποδοχέας προγεστερόνης (PR) και υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών, οι  ορφανοί υποδοχείς για λιπαρά οξέα και οξυστερόλες (υποδοχείς ενεργοποιημένοι με πολλαπλασιαστή υπεροξεισώματος και υποδοχείς Χ ήπατος).

Στην περίπτωση  VDR η 1,25 (OH) 2 D 3 ή τα συνθετικά ανάλογα προσδενονται με υψηλή ειδικότητα και η αρχική λειτουργία του VDR ήταν η ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού,

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και η προσαρμοστική ανοσία απαιτούν σημαντικές ποσότητες ενέργειας.

Εδώ  η βιταμίνη D και ο υποδοχέας της { μέσω του ελέγχου του ανοσομεταβολισμού} ασκουν μια ρυθμιστική επίδραση στην ανοσία.

Δεδομένου ότι τα ανοσοκύτταρα είναι τα πιο γρήγορα αναπτυσσόμενα κύτταρα του σώματος, οι λειτουργίες της βιταμίνης D επεκτάθηκαν  στον έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της απόπτωσης.

Πριν από 400 εκατομμύρια χρόνια, ορισμένα είδη ψαριών εγκατέλειψαν τον πλούσιο σε ασβέστιο ωκεανό και κατοικούσαν στη φτωχή ασβέστιο γη, όπου εκτέθηκαν σε βαρύτητα καθιστώντας έναν πιο σταθερό σκελετό απαραίτητο. 

Εκείνη την εποχή, η βιταμίνη D και ο VDR απέκτησαν τον επιπρόσθετο ρόλο της ρύθμισης της ομοιόστασης του ασβεστίου, η οποία είναι απαραίτητη για τον κατάλληλο σχηματισμό των οστών.

Ωστόσο, η πανταχού παρούσα έκφραση του VDR {περισσότερο από το 50% των  400 ανθρώπινων  ιστων και τύπων κυττάρων}  υποδηλώνει ότι η βιταμίνη D και ο υποδοχέας της έχουν ευρύτερο φυσιολογικό ρόλο από τη ρύθμιση της ομοιόστασης ασβεστίου .

Το CYP24A1 είναι το βασικό ένζυμο καταβολισμού της βιταμίνης D και ρυθμίζει τα επίπεδα των 25 (OH) D 3 και 1,25 (OH) 2 D 3 η έκφραση των οποίων σχετίζεται κυρίως αρνητικά με την πρόγνωση του καρκίνου

Ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων, το VDR cistrome περιλαμβάνει πολλές χιλιάδες θέσεις σύνδεσης VDR.

Σε ένα μέσο φυσιολογικό ή κακοήθη ανθρώπινο κύτταρο, το VDR cistrome σχηματίζεται από περίπου 10.000 γονιδιωματικούς τόπους{ 200-1000 γονιδια ανά τύπο κυττάρου} αλλα όλες οι θέσεις σύνδεσης VDR δεν επηρεάζουν τη γονιδιακή ρύθμιση. 

Ωστόσο, υπάρχουν μερικές εκατοντάδες θέσεις VDR χρησιμεύουν ως  σημεία επαφής  με το ανθρώπινο γονιδίωμα, δηλαδή , ενεργούν ως «θερμά σημεία» σηματοδότησης βιταμίνης D.

Επίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος στον αντικαρκινικό ρόλο της βιταμίνης D

Η βιταμίνη D διεγείρει το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα για την αποτελεσματικότερη καταπολέμηση βακτηριακών λοιμώξεων{π.χ. φυματίωση}ενώ αποτρέπει τις υπερβολικές αντιδράσεις του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος που μπορεί να προκαλέσουν αυτοάνοσες ασθένειες{π.χ. σκλήρυνση κατά πλάκας}. 

Γενικά, η βιταμίνη D δρα ως επαγωγέας της έμφυτης ανοσίας, όπως μέσω ανοδικής ρύθμισης του εκκρινόμενου αντιμικροβιακού πεπτιδίου καθελικιδίνης ή της γλυκοπρωτεΐνης CD14 .Το CD14 λειτουργεί ως συν-υποδοχέας για τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου υποδοχεα (TLRs) και παραδίδει το παθογόνο μοριακό λιποπολυσακχαρίτη στο TLR4. 

Έτσι, η πρώιμη απόκριση των μονοκυττάρων και των μακροφάγων στη διέγερση της βιταμίνης D είναι μια προ-φλεγμονώδης δράση ενώ σε μεταγενέστερο στάδιο, η βιταμίνη D αλλάζει την πόλωση των μακροφάγων από το προ-φλεγμονώδες, αντικαρκινικό στάδιο Μ1 στο ανοσοκατασταλτικό, προ-όγκο στάδιο Μ2 .

Ωστόσο τα στάδια Μ1 και Μ2 θεωρούνται τα άκρα ενός ευρέος φάσματος πλαστικότητας μακροφάγων που είναι ευαίσθητο στον επιγενετικό προγραμματισμό από τη βιταμίνη D και τον υποδοχέα της VDR .

Έτσι, οι αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές λειτουργίες της βιταμίνης D συνδυάζονται σε ορισμένες περιπτώσεις με προ-όγκο αποτέλεσμα.

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, οι οποίες είναι οι δύο κυρίαρχες παθοφυσιολογικές εκδηλώσεις της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου .

Τα ποσοστά φλεγμονώδους νόσου του εντέρου πιθανότατα αυξάνονται λόγω του σύγχρονου τρόπου ζωής που επηρεάζει τη λειτουργία του μικροβίου του εντέρου μέσω υψηλών επιπέδων κορεσμένου λίπους και σακχάρου στη διατροφή καθώς και της χρήσης αντιβιοτικών.

Η βιταμίνη D είναι σημαντική για τη ρύθμιση της ανοσίας του βλεννογόνου του εντέρου μέσω της διαμόρφωσης της έμφυτης λειτουργίας του ανοσοποιητικού φραγμού, της επιθηλιακής ακεραιότητας του εντέρου και της ανάπτυξης και λειτουργίας των Τ κυττάρων.

Έτσι, η βιταμίνη D μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση φλεγμονώδους νόσου του εντέρου μέσω της σταθεροποίησης της ομοιόστασης των μικροβίων καθώς επίσης και βελτιώνει την εξέλιξη της νόσου μέσω αντιφλεγμονωδών ανοσολογικών αντιδράσεων. 

Είναι ενδιαφέρον, σε άτομα με αυξημένη ευαισθησία για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στην ασθένεια και

θεραπεία με 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 βελτιώνει τις συνθήκες της πειραματικής κολίτιδας σε μοντέλα ποντικού .

Κατά συνέπεια, μια χαμηλή κατάσταση βιταμίνης D είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση CRC σε άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου .

Η βιταμίνη D λειτουργεί κυρίως ως καταστολέας της προσαρμοστικής ανοσίας, καθώς ρυθμίζει προς τα κάτω τον αριθμό των κυττάρων TΗ1 και αυξάνει τον αριθμό των  TΗ2 και των Treg. 

Ωστόσο,η βιταμίνη D μπορεί να έχει καθυστερημένο ρόλο στην επιτάχυνση της επίλυσης της φλεγμονής μετά από έναν πρώιμο ρόλο στην αρχική ενεργοποίησή της .

Στα πλαίσια της δυτικής διατροφής η συμπλήρωση βιταμίνη D 3 αυξάνει την έκφραση των φλεγμονωδών γονιδίων στα κύτταρα του παχέος εντέρου, ενώ η συμπληρωματική συμπλήρωση με ασβέστιο αντιστρέφει αυτό το αποτέλεσμα

Ετσι μια επαρκής  βιταμίνη D σε συνδυασμό με υψηλή πρόσληψη ασβεστίου διατροφής συνδέεται με χαμηλότερο κίνδυνο CRC.

Οι δράσεις της βιταμίνης D στο ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνουν

1}ανάπτυξη

2}διαφοροποίηση

3}ενεργοποίηση / απενεργοποίηση

4}απόπτωση διαφόρων τύπων ανοσοκυττάρων, όπως μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και διαφορετικούς τύπους Τ κυττάρων .

Είναι σημαντικό ότι τα ανοσοποιητικά και τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν τις ίδιες οδούς μεταγωγής σήματος και γονίδια για να ωθήσουν την ανάπτυξή τους .

Ως εκ τούτου, είναι πιθανό το δυναμικό αντι-πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης και απόπτωσης της βιταμίνης D σε καρκινικά κύτταρα να προέρχεται από μονοπάτια που είχαν αρχικά εξελιχθεί για τον έλεγχο της ανάπτυξης των ανοσοκυττάρων.

Επιπλέον τα ανοσοκυτταρα βρίσκονται επίσης στο μικροπεριβάλλον των όγκων και  ορισμένες πτυχές των αντικαρκινικών επιδράσεων της βιταμίνης D μπορούν να εξηγηθούν από μια διαμόρφωση του ανοσοποιητικού  του μικροπεριβάλλοντος που μπορεί να είναι επιβλαβές για τα καρκινικά κύτταρα .

Σε κύτταρα όγκου που υπάρχουν  αντιγόνα μεμβράνης  που μπορούν να αναγνωριστούν  από θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα, όπως το Rituximab (αντι-CD20) στα λεμφώματα Β-κυττάρων και το Trastuzumab {αντι-HER2}  στον καρκίνο του μαστού.

Ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι φτωχοί ανταποκρινόμενοι σε αυτήν τη θεραπεία υποδηλώνοντας έναν άλλο μηχανισμό της 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 που  είναι η ενίσχυση της εξαρτώμενης από το αντισωμα  κυτταροτοξικότητας των μακροφάγων και των φυσικών δολοφονικών κυττάρων.

Σε ένα υγιές άτομο κάθε μέρα ΧΙΛΙΑΔΕΣ  κύτταρα υφίστανται αλλοιώσεις που αλλάζουν από φυσιολογικό σε ΚΑΚΟΗΘΗ  φαινότυπο, αλλά τα περισσότερα από αυτά εντοπίζονται σε αυτό το πρώιμο στάδιο από κυτταρολυτικά Τ κύτταρα και καταστρέφονται.  

Έτσι, η ενεργοποίηση των κυτταρολυτικών Τ κυττάρων μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος με τον οποίο η βιταμίνη D αποτρέπει την εμφάνιση καρκίνου.

Βιταμίνη D και CRC

Ένας μεγάλος αριθμός μηχανιστικών μελετών in vitro καθώς και σε πειραματόζωα υποστηρίζουν την ευεργετική δράση των αγωνιστών VDR, οι οποίες είχαν προταθεί από δεδομένα επιδημιολογίας που συνέδεαν την ανεπάρκεια βιταμίνης D με υψηλή επίπτωση ή / και θνησιμότητα από τον CRC.

Η ρύθμιση περισσότερων από χιλιάδων γονιδίων στόχων βιταμίνης D σε κύτταρα καρκινώματος του παχέος εντέρου, φυσιολογικών βλαστικών κυττάρων, καρκινικών βλαστικών κυττάρων, στρωματικών NFs και CAFs καθώς και ανοσοκυττάρων του μικροπεριβάλλοντος όγκου σε συνδυασμό με τις ανασταλτικές του όγκου βιταμίνη D σε ξενομοσχευμένα ποντίκια υποδεικνύει έντονα μια προστασία έναντι αυτής της μορφής νεοπλασίας

Ο  CRC είναι η πιο χαρακτηρισμένη στερεά νεοπλασία όσον αφορά τις γενετικές αλλοιώσεις με το  94% των πρωτοπαθών και έως και το 96% των μεταστατικών όγκων του παχέος εντέρου περιέχουν μεταλλάξεις σε γονίδια που ενεργοποιούν παρεκκλίνουσες οδούς σηματοδότησης WNT / β-κατενίνης.

Η 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 έχει δύο σημαντικές επιδράσεις σε κύτταρα καρκινώματος του κόλου: αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και προάγει την διαφοροποίηση  μηχανισμούς που περιλαμβάνουν

ί) της επαγωγής πρόσδεσης VDR  με  β-κατενίνη εντός του πυρήνα του κυττάρου

ii) την ανοδική ρύθμιση της  Ε-καντερίνης .

iii) την επαγωγή της γονίδιο DKK1 (αναστολέας οδού σηματοδότησης WNT 1}

IV} αναστολή του MYC γονιδίου,κύριος ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου,επάγεται από  WNT / β-κατενίνη οδό και υπερ-εκφράζεται σε CRC και σε πολλούς άλλους τύπους καρκίνου.

V} μείωση έκφρασης και δραστικότητας του EGFR

VI} αναστολή σηματοδότησηε του IGF-2

VII} ρύθμιση  γονιδιων που εμπλέκονται στην απόπτωση, αγγειογένεση και τη μετανάστευση / διεισδυτικότητα καθώς και στην προσκόλληση και διαφοροποίηση των κυττάρων.

Έτσι, 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 έχει έναν βασικό ρόλο στην βιολογία των επιθηλιακών κυττάρων παχέως εντέρου εξουδετέρωση των γενετικών και επιγενετικών αλλοιώσεις που προωθούν την εμφάνιση των καρκινωμάτων του παχέος εντέρου.

Συνολικά, η βιταμίνη D διαμορφώνει ένα ευρύ φάσμα οδών σηματοδότησης στους διάφορους τύπους κυττάρων που εμπλέκονται στο CRC .

Βιταμίνη D και καρκίνος μαστού

Τα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της βιταμίνης D και του καρκίνου του μαστού ή / και της θνησιμότητας είναι ασαφή και λιγότερο σαφή από ό, τι για τον CRC.

Ωστόσο, δύο πρόσφατες μελετες  σε τριπλο αρνητικο καρκίνο του μαστού (TNBC), ο οποίος χαρακτηρίζεται από την έλλειψη ή χαμηλή ER, PR και HER2 (ER - , PR - , HER2 - ) και κακή πρόγνωση, μπορεί  να επωφεληθεί από προστατευτική δράση της βιταμίνης D.Θεραπευτικη

αγωγή κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού με 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 επάγει αντι-πολλαπλασιαστικα( MYC και γονίδια που κωδικοποιούν κυκλίνη και την ενίσχυση σημάτων ανασταλτικών της ανάπτυξης}και προ-αποπτωτικά με  καταστολή της αντιο-αποπτωτικης  BCL2.Οπως στο CRC, το MYC φαίνεται να είναι ζωτικής σημασίας γονίδια στόχου 1,25 (OH) 2 D 3 σε κύτταρα καρκινώματος του μαστού.

Η 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 μειώνει τις δυσμενείς επιπτώσεις της παχυσαρκίας στον καρκίνο του μαστού δρώντας επί οδών τόσο εντός κυττάρων καρκίνου του μαστού και των γύρω λιποκύτταρα καταστέλλοντας την σύνθεση οιστρογόνων και σηματοδότηση μέσω του ελέγχου της προσταγλανδίνης Ε 2 και την αναστολή των ER και PTGER2 (προσταγλανδίνη Ε υποδοχέας 2) και CYP19A1 (αρωματάση).Η οιστραδιόλη εναι απαραιτητη  στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του μαστού {τουλάχιστον σε πρώιμα στάδια ανάπτυξης όγκου} αυτές οι επιδράσεις στη σηματοδότηση οιστρογόνων μπορεί να προστατεύσουν από τον καρκίνο του μαστού στα αρχικά στάδια. Επιπλέον, η 1,25 (OH) 2 D 3 ενισχύει τη σήμανση AMPK και

Ρυθμιζει  την έκφραση δεικτών των βλαστικών κυττάρων και αρκετά γονίδια NOTCH οδού .

Η 1,25 (ΟΗ)D 3 μειώνει την ενεργοποίηση των μετατροπέων σήματος Janus kinase (JAK) και την οδο σηματοδότησης STAT, μειώνει την παραγωγή του κυτοκινών IFNg , TNF και αρκετών ιντερλευκινών.

πηγή: http://www.konstantinioncenter.org/?p=4364

υπερ-πηγή: Cancer Biology May 30, 2020